Science Advances:从癌症到肺动脉高压的治疗性小分子的计算再利用

2021-10-25 SophylioJerry MedSci原创

肺动脉高压 (PH) 代表了这样一种神秘的血管疾病,它由世界肺动脉高压研讨会 (WSPH)将其分成5大类。

考虑到降低从头药物开发所需的成本和时间的潜力,将小分子用于疾病治疗的再利用已获得关注。具体来说,计算药物再利用正在成为一种可行的方法,利用可用的大规模临床和分子分析并将其与机器学习、网络建模和临床文本挖掘的计算机方法相结合来定义新的药物活动。然而,绝大多数此类策略都依赖于差异表达基因 (DEG) 的鉴定,这可以定义一些但不是全部的关键基因间关系。使用倾向于一起调节的基因之间的连接(即基因调节依赖性)的分子网络映射解决了一些基于 DEG 的分析限制。然而,由于计算跨基因网络的差异依赖需要大量数据,因此此类分析通常不适用于罕见或新兴疾病的有限组学数据集。

肺动脉高压 (PH) 代表了这样一种神秘的血管疾病,它由世界肺动脉高压研讨会 (WSPH)将其分成5大类。特别是 WSPH 第 1 类(肺动脉高压,PAH)和第 3 类(由于缺氧性肺病)的 PH 亚型受缺氧和炎症的共同触发因素驱动,死亡率很高。目前的药物主要是舒张血管,主要用于治疗第 1 类 PAH,不能治愈。

然而,迄今为止,癌症数据集中存在的广泛分子谱尚未用于此类 PH 药物发现。因此,绘制与 PH 相关的基因调控依赖网络并研究与癌症药物活性相关的这些网络的“重新布线”提供了一个独特的机会。在这里,我们假设对药物反应与癌细胞中与 PH 和癌症有关的通路的分子重新布线之间的关系进行深入分析,将有助于深入了解 PH 中的血管细胞如何对特定药物作出反应,进而支持这些药物的重新利用。

研究设计:

设计一个计算到经验的路径,用于识别和排序特定癌症治疗方法的最强大的作用,并在罕见的非癌性疾病(如 PH)的一个例子中揭示其与疾病相关的下游目标。 EDDY-CTRP-PH 的数据来源包括 CCLE、CTRP和特定的 PH 基因网络。

在这项研究中,利用差异依赖性分析的计算优势来开发 EDDY-CTRP-PH 作为一个平台,以预测控制罕见非癌性疾病(如 PH)的癌症药物功能的前景。 BET抑制剂和BRD2889分别被预测和实验证明在缺氧和炎症条件下分别调节内皮LGALS8和GSTP1-ISCU,从而缓解肺动脉高压的症状。

为了确定这种药物对体内 PH 的影响,患有缺氧诱导的第 3 组 PH 的 C57BL/6 小鼠和患有第 1 组 PH(MCT 暴露和 SU5416-缺氧)的两种 Sprague-Dawley 大鼠模型用与后续的验证工作。

另外,预测胡椒碱类似物的作用取决于铁硫生物发生基因 ISCU。相应地,发现该类似物可抑制 ISCU 谷胱甘肽化、拯救氧化代谢、减少内皮细胞凋亡和改善 PH。结果确定了特定化合物,用于未来在多个 PH 亚型的内皮病理生物学中重新利用治疗。 更广泛地说,这些发现为计算网络药理学的进步以及将药物从癌症重新用于其他罕见且经常被忽视的健康和疾病状况提供了广泛的影响。

因此,利用具有实验验证的计算方法来确定 PH 与现有癌症小分子药物之间的系统级分子关系,从而预测并证明其治疗潜力。 这些结果不仅提供了对 PH 中内皮病理生物学的关键见解,而且还确立了利用基于癌症的转录组学来识别治疗小分子在该疾病中的隐藏活动的有效性。 因此,这项工作为在其他罕见和新兴疾病中计算重新定位癌症药物的平台建立了有效性,可能性。

参考文献:

Negi V, Yang J, Speyer G, Pulgarin A, Handen A, Zhao J, Tai YY, Tang Y, Culley MK, Yu Q, Forsythe P, Gorelova A, Watson AM, Al Aaraj Y, Satoh T, Sharifi-Sanjani M, Rajaratnam A, Sembrat J, Provencher S, Yin X, Vargas SO, Rojas M, Bonnet S, Torrino S, Wagner BK, Schreiber SL, Dai M, Bertero T, Al Ghouleh I, Kim S, Chan SY. Computational repurposing of therapeutic small molecules from cancer to pulmonary hypertension. Sci Adv. 2021 Oct 22;7(43):eabh3794. doi: 10.1126/sciadv.abh3794. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34669463.

作者:刘少飞

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