肺中的氯离子通道:肺动脉高压的挑战和前景

氯化物  (Cl ^- )  通道在哺乳动物组织和细胞类型中普遍表达，并发挥多种功能，例如调节肌肉收缩和膜兴奋性、细胞内细胞器的酸化、调节细胞体积、跨上皮液体转运或细胞外基质。Cl -是人体的主要阴离子，占总负离子含量的 70%。在离子通道研究多年后，氯离子通道已成为人们关注的焦点，这得益于 ClC 家族第一批成员的克隆和囊性纤维化 (CF) 跨膜电导调节器 (CFTR) 突变的发现)。从那时起，据报道，许多转运蛋白和协同转运蛋白携带 Cl -对抗其电化学梯度，并且通过分析人类基因组的当前景观，已鉴定出至少 53 种氯化物转运蛋白。其中一些蛋白质还转运碳酸氢盐 (HCO 3 - )，这是一种膜不透性阴离子以交换 Cl -用于 pH 稳态和酸/碱分泌。这些蛋白质的重要​​性进一步得到了以下事实的支持：几种遗传性疾病与它们有关。这篇简要总结了目前关于这些通道和转运蛋白的知识，重点关注肺部，深入了解它们在肺动脉高压的作用。

肺动脉高压 (PAH) 中的氯离子通道

肺动脉高压（PH）是肺部血管疾病最相关的表现。它是一种慢性进行性疾病，其特征是毛细血管前小动脉的功能失调和结构重塑以及肺动脉血压升高，导致右心室肥大并最终导致衰竭。PH 限制了患者的运动能力并显着降低了预期寿命。肺动脉高压 (PAH) 代表了一组不同的患有肺动脉高压的患者。根据第 6 届世界肺动脉高压研讨会议事录，PAH 定义为静息时肺动脉平均血压（mPAP）≥21 mmHg，肺动脉楔压（PAWP）不超过 15 mmHg，肺血管电阻（PVR）≥3 WU。然而，目前的登记显示新诊断的 PAH 患者的平均 mPAP 介于 45 - 60 mmHg 之间。这表明 PAH 患者仍处于晚期诊断阶段，而轻度肺动脉高压患者根本没有被识别出来。然而，即使是轻微的肺动脉压升高也与慢性肺病和总体人群死亡率增加有关。PAH的发病机制是多因素的，目前尚无治愈方法。

然而，某些形式的肺动脉高压有治疗选择。尽管它们很有效，但它们本质上代表了一种姑息方法。这种方法已被证明可以使肺动脉压力正常化并在极少数情况下逆转肺动脉的重塑。它们改善了血流动力学和症状；然而，没有令人信服的证据表明它们改变了潜在的疾病过程。尽管临床前和临床研究强烈支持离子通道、交换剂和泵作为肺血管疾病病理生理学中的重要参与者的关键作用，但它们作为 PAH 药物干预的潜在目标在很大程度上被忽视了。具体来说，Cl的调节-肺血管的体内平衡可能为新药提供靶点。在血管平滑肌细胞中，细胞内氯离子的浓度受到不同氯离子交换剂和通道的严格调节。血管平滑肌细胞中的细胞内 Cl -浓度将 Cl -的平衡电位设定在 -40 到 -25 mV 的范围内。因此，Cl -电导率的增加导致 Cl -流出和膜去极化。在体循环中，增加的 Cl -已提出跨质膜的电导具有多种功能，例如细胞增殖或血管收缩，并且已假定它与血管重塑有关。暂时推测 Cl -电导在肺循环中的类似作用，使 Cl -通道成为 PAH 中推定的病理机制和治疗靶点。

对 PAH 动物模型进行的早期研究表明 TMEM16A 的表达和功能增加，因此表明 TMEM16A 可能是这种疾病的治疗靶点。根据这一观点，我们发现 TMEM16A 在特发性 PAH 患者中显着上调，导致肺动脉平滑肌细胞去极化和过度增殖。此外，肺动脉内皮细胞中 TMEM16A 表达增加导致内皮功能障碍，这是 PAH 疾病的另一个标志。长期服用 TMEM16A 抑制剂苯溴马隆（一种临床批准的用于治疗痛风的药物）可逆转 PH 动物模型中肺动脉压升高和血管重塑。因此，TMEM16A 可能代表严重 PH 的新治疗靶点。此外，Sun 等人最近的一项研究。评估了肺动脉平滑肌细胞中氯离子交换剂和转运蛋白的表达水平。他们发现慢性缺氧 PASMC 中 NKCC1 表达的上调和 KCC4 mRNA 水平的下调导致 PASMC 中氯离子稳态的改变。

一项早期研究表明，野百合碱 (MCT) 诱导的 PAH 大鼠模型的肺动脉平滑肌细胞中 CLC-3 显着上调，表明发炎的肺动脉对活性氧有适应性反应。最近的一项研究报道了 PAH 患者重塑的肺动脉中细胞内氯离子通道 4 (CLIC4) 的表达增加。在来自 IPAH 和肺动脉高压动物模型的血浆和血液来源的内皮细胞中，检测到 CLIC4 的表达增加。CLIC4 的过表达导致肺内皮屏障功能受损并增强细胞存活和血管生成能力。对该途径的进一步探索表明，上调的 CLIC4 可能触发 Arf6 介导的旋转网格蛋白减少和 BMPRII 的溶酶体靶向性增加。BMPRII 的表达和功能降低与肺动脉重塑和肺动脉高压密切相关。因此，抑制 CLIC4/Arf6 通路的药物可能是 PAH 治疗的有希望的候选药物。最后，众所周知，气道上皮细胞中的 CFTR 功能障碍在 CF 中起着核心作用。然而，CFTR 也在肺血管系统中表达，并已被证明可以控制内皮非依赖性舒张。因此，最近提出了降低 CFTR 表达和/或功能在 PAH 中的潜在作用。因此，抑制 CFTR 可能会导致血管细胞增殖增加和肺动脉重塑，从而导致 PAH 发病。然而，CFTR 抑制或缺乏也已被证明可以减少急性缺氧性肺血管收缩，并且 CFTR 缺陷小鼠在很大程度上免受慢性缺氧引起的肺动脉高压的发展。

这些看似有争议的观察结果敦促进一步研究以更好地了解人类肺血管系统中的 CFTR 功能和调节，并响应不同的 PH 相关触发因素。由于在终末期 CF 可发现轻度或中度肺动脉高压，因此对 CFTR 的进一步阐述可能会对肺动脉高压的治疗产生影响。尽管上述研究已成功确定氯离子通道在 PAH 发病机制中的作用，但目前尚无专门针对任何氯离子通道或转运蛋白的药物被批准用于治疗肺动脉高压。根据目前可用的数据，最有希望的目标似乎是 TMEM16A。

参考文献：

Sinha M, Zabini D, Guntur D, Nagaraj C, Enyedi P, Olschewski H, Kuebler WM, Olschewski A. Chloride channels in the lung: Challenges and perspectives for viral infections, pulmonary arterial hypertension, and chystic fibrosis. Pharmacol Ther. 2022 Jul 22:108249. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108249. Epub ahead of print. PMID: 35878810.