BLOOD：我如何治疗老年多发性骨髓瘤患者

老年多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤，主要影响老年人，诊断时的中位年龄为69岁，大约1/3的患者诊断时年龄> 75岁，约10%的患者年龄> 85岁。MM的发病率随年龄增长而增加，加上人口老龄化，预计到2030年，每年诊断的> 65岁MM患者数量会将增加近80%。

老年患者的异质性较强，虚弱（frailty）的发生率增加（该虚弱是指比年龄对应的患者更虚弱和更脆弱的患者），但虚弱评估的价值近些年才被认识到。烷化剂已用于治疗MM达数十年，而减量和延迟给药多年来一直是治疗虚弱患者的有限手段。此外由于虚弱，部分老年患者可能在过去仅接受姑息治疗。

自20世纪90年代末以来，MM治疗得到了很大改善（包括CD38单抗和双抗），并取得了显著的生存获益，包括老年患者（图1）。MM 治疗前景现在正在迅速发展，将加强对虚弱评估的需求，以避免治疗不足和过度治疗。

近日《BLOOD》一篇文章中，作者通过2个实际病例，回顾了目前新诊断的老年MM患者（包括虚弱亚组）的虚弱评分和治疗标准，并讨论了在该人群中定制治疗的方案及治疗观点。

案例1

患者A为76岁男性，在过去的一年里出现疲劳和肋骨疼痛症状并限制患者活动，患者ECOG体能状态为1，有右腿血栓性静脉炎病史（6个月前）、轻度肥胖（体重指数为31 kg/m²）和甲状腺功能减退，正在接受左旋甲状腺素治疗。初步评估显示贫血、中度肾损害（肌酐清除率60 mL/min）和IgA κ M蛋白浓度4.5 g/dL。骨髓活检示κ限制性浆细胞占骨髓核心的80%，无高危细胞遗传学特征。血液科医生进行虚弱评估，结果日常生活活动评分为6，独立日常生活活动评分为7，Charlson合并症指数 (CCI) 水平为1。PET示双侧肋骨扩展和活动性溶骨性病变。患者不想在临床试验中接受治疗，但可以前往大学癌症中心接受治疗。

案例2

患者B为86岁女性，在过去4个月里疲劳和腿背疼痛症状越来越多，ECOG 体能状态为2。患者在2个女儿的支持下独居，直到最近都很活跃，但现在症状限制了患者活动。患者住在农村，距离癌症中心50英里。患者有慢性高血压（利尿剂治疗）、成人型糖尿病（二甲双胍治疗）和轻度高胆固醇血症（他汀类药物治疗）病史。心脏病专家几年前给其服用低剂量阿司匹林，患者还服用对乙酰氨基酚治疗背痛（共5种药物）。未进行特定的虚弱评估。初步评估显示贫血、肾功能正常和IgG κ M蛋白浓度为2.5 g/dL。骨髓活检示κ限制性浆细胞占骨髓核心的50%；浆细胞携带t(4；14)。PET 扫描示股骨活动性溶骨性病变以及 T5 和 T7 压缩性骨折。患者不希望在临床试验中接受治疗，希望在家中或家附近接受尽可能多的治疗，也不希望到医院太频繁。

关于年龄和虚弱评估的一般考虑

年龄对生存期有负面影响：无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)均受年龄影响，每增加10岁则PFS和 OS 均逐步降低。在最近的一项研究中（未加入CD38抗体），年龄>80岁的患者的中位 PFS 和 OS 分别低至14个月和29个月；本研究还指出，分子学异常、国际分期评分和体能状态的相对贡献因年龄组而异，分子学事件在老年患者中贡献较少，而体能状态贡献更大。但近年来治疗结局已经得到缓慢改善。在 EMMY 真实生活队列中，2017年至2019年间入组了561例年龄≥80岁且可能获得CD38抗体的患者；其中位 PFS 为19.3个月，中位 OS 为39.2个月。在IMWG虚弱评分队列的近期分析中，70例仅按年龄评为虚弱的患者（> 80岁，无合并症）的中位 OS 为42.9个月，与190例因其他疾病评为虚弱的患者（41.6个月）相似。

老年和虚弱患者在临床研究中的数量和代表性仍不足，这使得该人群的治疗建议更加困难。排除该类患者的原因包括预先规定的年龄上限或虚弱、合并症、肾损害和合并使用多种药物等。此外即使考虑到临床研究的虚弱亚群，但真实世界中的人群通常比临床研究中虚弱人群年龄更大、更虚弱。

治愈应仍然是每例患者（包括老年和虚弱患者）治疗的最终目标，但普遍认为年轻和老年患者的治疗目标存在一定程度的差异。部分老年患者可能不会以显著不良事件为代价而优先延长生命，从而导致功能状态和健康相关生活质量 (HRQOL) 变差。HRQOL的结果是治疗毒性和患者症状之间的细微平衡，但生活质量问卷并不能捕捉到患者关心的一切，老年患者也可能更关注一些非HRQOL方面，如交通和家人和朋友的支持。

在过去20年出现了多种工具来评估一般老年人和癌症患者的虚弱状态，包括最近针对骨髓瘤患者的评估工具（表1）。

这些评分将20%-50%的患者归类为虚弱，具有预后价值，并一致显示与健康（或虚弱程度较低）患者相比，虚弱患者的不良事件、治疗中止和 PFS 和 OS 较差。除评分外，还存在不同方法来测量肌肉功能和体能状态，包括在日常实践中使用握力、4米步态速度或短体能成套测试来测量体能。步态速度是一种易于获得的“生命体征”，可预测年龄≥75岁的血液恶性肿瘤患者的结局，包括一些 MM 患者；步态速度每降低0.1 m/s，则死亡率和计划外住院率越高。

虚弱评分是有用的，但也有局限性。它们通常被认为是耗时的，这是在常规临床实践中使用的一个重大障碍。年龄仍然是所有分数的核心，这可能存在不足，它与年龄本身并不能捕捉虚弱的观点相矛盾。其他局限性包括经常使用CCI，其似乎并非血液恶性肿瘤的最佳选择，它缺乏多药治疗的影响，也存在临床医生之间体能状态评估的变异性。还应研究的是虚弱连续评估。虚弱的诊断通常是临床方面的，但上述评分的局限性也引起了识别和验证生物标志物的探索，免疫衰老的研究在免疫治疗的新时代也可能变得重要，但这些参数与虚弱的生物学变化并不严格相关，可能无法区分虚弱和“正常”老年患者。

总的来说，目前尚缺乏稳健的虚弱生物标志物。目前一致认为，老年 MM 患者需要进行老年评估，以确定虚弱和脆弱性。未来可能会开发出更新和更好的虚弱评分。

不适合移植老年患者的治疗策略

新诊断患者

图1中描述了新诊断 MM 人群中MM 治疗的快速演变。在将虚弱作为重要问题之前的时代，Intergroupe Francophone Miélome(IFM)01-01研究便将美法仑-泼尼松或美法仑-泼尼松-沙利度胺专门设计用于年龄≥75岁患者，此外来那度胺-地塞米松 (Rd) 的注册研究也有年龄亚组分析（≤75 vs >75岁）。治疗选择与药物使用密切相关，因此各国之间差异很大。由于自体干细胞移植传统上认为是年龄<70岁且无合并症患者的潜在选择，因此在此不进行综述，且仅讨论获批的治疗方案。目前的标准治疗为DRd、D-VMP和VRd，如果它们不可用则可推荐 VMP 或Rd。相关研究人群和关键疗效见表2。

DRd 已成为主要的标准治疗之一。MAIA研究比较了 DRd 与 Rd，结果DRd的 PFS 在该人群中是前所未有的，并且与缓解率较高（ORR为93%， MRD阴性率为32%），这意味着几乎所有患者在该方案治疗后均达到≥PR。DRd 与 Rd 之间不良事件（≥3级）的主要差异为中性粒细胞减少 (54% vs 37%) 和感染（41% vs 29%；其中肺炎为19% vs 11%）。

D-VMP 是另一种含达雷妥尤单抗的主要标准治疗。ALCYONE研究比较了 D-VMP 与 VMP，同样显示出较高的缓解率（ORR为91%，MRD阴性率为28%）。D-VMP 组和 VMP组最常见的≥3级不良事件分别为中性粒细胞减少 (40% vs 39%)、血小板减少 (34% vs 38%) 和感染（23% vs 15%；其中肺炎为11% vs 4%）。重要的是，MAIA和 ALCYONE 研究均证实了 DRd 和 D-VMP 与 Rd 和 VMP 相比的 OS 获益（HR分别为0.68和0.60）。

VRd 是另一种推荐方案。SWOG777（VRd vs. Rd单药）研究并非专门针对老年患者设计（VRd组中仅91例患者年龄≥65岁；表2）。对于年龄≥65岁的患者，VRd组的中位 PFS 长于 Rd 组（34个月 vs 24 个月），VRd组的中位 OS 长于 Rd 组（65个月 vs 56 个月；HR=0.77，无统计学显著性）。未专门在老年患者中报告不良事件，但意向治疗人群中分别有23%、35%和18%的患者报告了≥3级胃肠道、神经系统和感染性不良事件。

在无即刻移植意向且无高危细胞遗传学特征的患者中开展的随机3期 ENDURANCE 研究中，VRd和 KRd 达到了相似的中位PFS（34个月）。有趣的是，改良 VRd 方案 (VRd lite)更适合老年患者，2期研究入组了50例患者，中位年龄为73岁（所有患者的年龄均≥65岁）；中位 PFS 为41.9个月，其安全性优于原始 VRd 方案（例如2%的患者发生≥3级神经毒性），但仍有近80%的患者降低剂量。

临床研究之外VRd和 Rd 的实际数据很少（目前尚无 D-VMP 或 DRd 的数据）。IFM 组2017年至2019年间开始非移植一线治疗的773例患者，其中162例接受 Rd 治疗（21%；中位年龄79岁），158例接受 VRd 治疗（20%；中位年龄69岁）。对于接受 Rd 治疗的患者，按年龄（<75岁或≥75岁）划分的至下次治疗的中位时间相同，约为29个月；而对于接受 VRd 治疗的患者，年龄 <75岁的患者至下次治疗的中位时间为35个月，但年龄≥75岁的患者仅17个月。PEGASUS 研究利用锚定间接治疗比较了DRd与VRd，结果DRd与疾病进展或死亡风险显著降低相关 (HR= 0.68)。

复发患者

在一项研究近5000例欧洲患者的现实世界结局的研究中，仅61%和38%的患者分别达到二线和三线治疗，这些结果显然不是最佳的，且在老年和虚弱患者中可能更差。重要的是要记住，大多数老年患者将接受1-3线治疗，这也支持在一线治疗中应使用最佳治疗方案。尚未在虚弱患者中研究新的免疫治疗，关于CAR-T在老年患者中应用的报道有限。在 KarMMa 研究的老年亚组分析中，idecabtagene vicleucel (ide-cel，bb2121) 治疗年龄≥70岁（n=20；4例患者年龄> 75岁）和年轻患者（年龄≥65岁，n=45）的结局相似；但高龄组患者均无体弱或>80岁，且ECOG体能状态均为0分或1分。此外卡非佐米在虚弱患者中的数据很少。

虚弱的亚组分析和研究

I 期 HOVON 143 研究是该领域的一个重要里程碑，因为它是第一项专门针对虚弱患者（由 IMWG-虚弱指数定义）并考虑使用伊沙佐米、达雷妥尤单抗和低剂量地塞米松 (IDd) 的研究。65例中位年龄为81岁的患者接受9个诱导周期的 IDd 治疗，随后接受 ID 维持治疗，最长时间为2年。结果ORR 为78%，中位 PFS 较短（13.8个月），12个月 OS 为78%。仅基于年龄>80岁定义的虚弱患者具有更好的临床结局，中位 PFS 为21.6个月，12个月 OS 为92%。5例(8%)患者在治疗开始后2个月内死亡（多死于毒性）。总体而言，该研究强调，即使在新型 MM 药物时代和可能无毒的方案中，虚弱患者的治疗也仍具有挑战性。

两项达雷妥尤单抗研究均提供了虚弱亚组分析（简化虚弱评分，包括年龄、CCI和ECOG；表3）。在 ALCYONE 研究中，44.6%的患者虚弱，中位随访40.1个月，D-VMP组虚弱患者的中位 PFS 短于非虚弱患者（分别为32.9和45.7个月），但VMP 治疗的虚弱和非虚弱患者中位PFS相似（分别为19.5个月和19.1个月）。在 MAIA 研究中，46%的患者虚弱，中位随访36.4个月，与非虚弱患者相比虚弱患者的中位 PFS 更短（DRd组均未达到，Rd组虚弱和非虚弱亚组分别为30.4和41.7个月）；但各亚组间 DRd 的 PFS 获益仍优于Rd。此外在上述两项研究中，虚弱亚组中3-4级不良事件、结局为死亡的治疗后不良事件和因治疗后出现的不良事件而停止治疗的发生率均略高。

虚弱患者的具体建议

地塞米松的使用

地塞米松的使用值得特别提及，因为近40年来它一直是 MM 治疗方案的组成部分。地塞米松有效，但含大剂量地塞米松方案也具有显著毒性，包括神经系统疾病、精神并发症、继发性糖尿病、胃肠道不良事件和感染易感性。从而导致（> 10年前）开发了低剂量地塞米松给药方案，包括在28天/周期的第1、8、15和22天给予 40 mg 地塞米松。后探索年龄≥75岁的患者将该剂量降低至20 mg(同一天给药)，甚至有研究进一步降低至10 mg每2-4周给药。还有研究尝试缩短治疗暴露，如 GIMEMA 组最近在老年、中等体健患者中进行的研究，患者被随机分配接受来那度胺+低剂量地塞米松连续给药 (Rd) 或 Rd 治疗9个周期后来那度胺单药治疗；两组同样有效，而停用地塞米松的安全性更好。IFM 2017-03 试验在来那度胺和达雷妥尤单抗皮下给药，目前正在研究仅2个周期后的早期停药。总体而言，预计未来对于老年患者，地塞米松的使用将显著减少甚至取消。

建议的药物剂量调整和支持治疗

老年患者关键药物的建议剂量调整已有报道，支持性措施也有文献。

患者可接受镇痛药、双膦酸盐以及抗血栓形成和抗生素预防。建议使用双膦酸盐补充钙和维生素D。此外感染仍是重要问题，尤其是在虚弱患者中，已经开发了老年患者严重和早期感染的预测模型，并可能应用于指导感染预防策略。

在骨髓瘤治疗的基础上加用预防性左氧氟沙星可用于新诊断的MM。预防带状疱疹的使用也很常见。还需要适当的预防接种策略，包括新冠肺炎的接种策略。必须指导患者避免使用非甾体抗炎药以及其他潜在的肾毒性药物。在新冠肺炎疫苗接种后未产生免疫应答的患者中，必须讨论预防性或及时开始新冠肺炎治疗。

对于案例1和2的评论

患者1接受了虚弱评估。根据 IMWG 评分，仅按年龄他是中度虚弱，根据 IFM 评分他是虚弱（评分为2，这是表明虚弱的最低评分）。在3种标准治疗（DRd、D-VMP和VRd）中，由于患者近期发生血栓栓塞事件，D-VMP 最有吸引力，DRd和VRd（如VRd-lite）可能更难管理，但并非不可能。如果无法获得达雷妥尤单抗，VMP是一种合理的选择。未来双特异性抗体可能在这一患者人群中发挥作用。

患者2无虚弱评估，但至少根据 IMWG 虚弱评分（基于年龄）以及根据 IFM 评分（基于年龄和 ECOG PS ）可认为是虚弱。患者在 MM 治疗开始前已经使用了多种药物，这与许多在诊断为 MM 前使用多种药物治疗其他疾病的老年患者一样。2药或3药方案，甚至是最低限度的支持药物，都会使患者处于“过度多药治疗”，且明确理解和依从如此复杂的药物组合也具有挑战，需要护理、医学教育、频繁随访和来自亲属的帮助。建议将 DRd 或 Rd 作为一线治疗。通常建议虚弱患者接受2药而非3药方案，在这种情况下为 Rd 而非DRd，这一建议可能适用于 B 女士，因其年龄较大、有合并症、不想经常到医院；但选择的治疗应谨慎评估并与患者/家属讨论。当然根据年龄或虚弱将患者从 CD38 抗体治疗中排除也有问题，因为这些药物有效且可以改善生活质量，例如这些抗体可更大程度、更快地减轻骨痛，且耐受性特征可接受。因此作者倾向于 “温和”的 DRd 方案，如仅初始周期给予地塞米松（例如前2个周期）和降低来那度胺剂量（10 mg/天）。也可以考虑达雷妥尤单抗和固定持续时间（而非连续）治疗的替代方案，尽管尚未得到研究。

最后，MM诊断时的年龄与可能的减寿年数相关，这适用于患者1和2。在2010年的一篇报道中（1982年至2002年间入组的患者），70-79岁患者的平均寿命损失为8.1年，≥80岁患者为4.6年。如果患者能够获得新药并接受充分治疗，那么生命年的损失现在可能更短。因此在最佳治疗情况下，患者1和2的寿命损失年数可能极小或完全减轻。

结论

当下的治疗观点包括使用新的免疫调节剂（如iberdomide）、双特异性抗体，甚至 CAR-T 策略（图1），但可能导致CAR-T（即CAR-T合格性的概念）或其他新免疫治疗禁忌症的虚弱程度尚不明确，还需要进行研究。

此外还需要尝试为老年患者定义具有适当风险-获益平衡的免疫治疗方案。预防和治疗骨病和感染以及支持治疗仍然是关键问题，仍有5%～10%的体弱患者早期死亡，常因感染所致，必须努力降低这一发病率。

如上所述，虚弱评估具有价值，并将有望在虚弱患者中进行专门研究。还应谨慎修订报告耐受性和生活质量的方式。应协调各项研究的耐受性分析，而不限于最严重的事件；应报告低级别事件，部分会影响生活质量和临床结局。此外还需要进行更细致的生活质量分析。最后，目前的大多数治疗方案为连续治疗，但也应探索固定持续时间或反应驱动治疗的价值。

在老年 MM 患者的治疗方面取得了重大进展，未来似乎可以在部分获得新药的老年患者中实现“操作性治愈”。更多的治疗进展可能使部分患者从长期疾病控制中获益，最终不会直接死于MM。

参考文献

Thierry Facon, Xavier Leleu, Salomon Manier.How I Treat Multiple myeloma in the geriatric patient.Blood . 2023 Jan 24;blood.2022017635. doi: 10.1182/blood.2022017635.

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