Blood Adv：伊布替尼+R-CHOP可改善双表达初治DLBCL的EFS：PHOENIX研究亚组分析
2023-02-06 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
本研究表明，高BCL2/MYCRNA共表达患者可能是对伊布替尼治疗高度应答的non-GCB DLBCL患者亚组，伊布替尼+R-CHOP可改善BCL2/MYC高表达non-GCB DLBCL患者的EFS
R-CHOP方案是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准一线治疗，但仍有约40%的患者复发/难治，因此很多学者都探索在R-CHOP的基础上加入其他药物（R-CHOP+X），希望进一步改善疗效。然而成功的路都是孤独的，目前仅POLARIX研究证实维泊妥珠单抗（Polatuzumab）联合R-CHP方案优于R-CHOP，其他如伊布替尼、来那度胺、硼替佐米等均折戟沉沙。
III期PHOENIX研究在R-CHOP基础上加用伊布替尼未改善ITT和ABC人群的无事件生存期（EFS）或总生存期(OS)。但预先计划的分析显示治疗效果与年龄间存在显著交互作用，<60岁亚组中伊布替尼+R-CHOP组的临床获益显著大于R-CHOP组（EFS的HR=0.579，P=0.0099；OS的HR=0.330，P=0.0013），而≥60岁亚组中无生存获益，可能由伊布替尼+R-CHOP组毒性增加，从而减少R-CHOP给药及后续治疗获益。
共表达高BCL2和MYC蛋白（即双表达，DE)淋巴瘤，主要见于DLBCL的non-GCB（或ABC）亚型。由于ABC DLBCL中MYC和BCL2过表达可能与B细胞受体(BCR)和NF-κB信号转导激活相关，并且BCR信号通路在BCL2/MYC DE DLBCL中可能更活跃，因此用BCR抑制剂靶向这些通路可能改善高BCL2/MYC共表达患者的结局。
此外近期一项研究表征了PHOENIX研究中DLBCL的基因亚型，发现MCD和N1亚型（ABC DLBCL 4种基因亚型中的2种）与伊布替尼+R-CHOP的临床获益相关。因此有学者假设PHOENIX研究中non-GCB DLBCL DE淋巴瘤患者对伊布替尼治疗反应更强，并评估了两个治疗组MYC和BCL2表达水平，旨在确定BCL2/MYC高共表达的患者，并确定在总体人群以及年龄<60岁和≥60岁的患者中，共表达与EFS和OS之间是否存在相关性。研究结果近日发表于《Blood Advances》。
简而言之，PHOENIX研究为随机、安慰剂对照、III期研究，入组既往未经治疗的non-GCB DLBCL患者(N=838)，接受伊布替尼（口服560mg/天）+R-CHOP（利妥昔单抗375mg/m2静脉给药、环磷酰胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2[最大总剂量2mg]、和口服泼尼松[或等效药物]100mg）治疗6或8个周期（每个周期21天），或安慰剂+R-CHOP。主要终点为ITT人群（non-GCB，根据IHC评估）和ABC DLBCL亚组（ABC根据GEP评估）中的EFS，次要终点包括无进展生存期(PFS)、OS和安全性。
838例未经治疗的non GCB DLBCL患者（ITT）随机分配至伊布替尼+R-CHOP组（n=419）或安慰剂+RCHOP组（n=419）。在747例可评估患者中，567例(75.9%)患者为ABC亚型。在主要研究中，中位年龄为62.0岁，从诊断至治疗开始的中位时间为27天。伊布替尼+R-CHOP组中止治疗的患者比例高于安慰剂+R-CHOP组（分别为22.4%和13.6%），主要由AE引起。两组的中位随访时间为34.8个月。
该探索性分析包含766例可提供RNA-seq数据的患者，伊布替尼+R-CHOP组和安慰剂+R-CHOP组分别为386和380例。本分析中纳入的766例患者中位年龄为62.0岁，53.7%的患者为男性，中位诊断时间为26天，68.9%的患者有≥1个淋巴结外病变部位。大多数患者的肿瘤分期为晚期(Ann Arbor III-IV，76.2%)、ECOG PS评分为0-1(88.0%)，43.9%的患者属于R-IPI高危。
RNA-seq检测BCL2和MYC表达
在766例可获得BCL2或MYC表达状态RNA-seq数据的患者中，234例(30.5%)根据RNA-seq具有高BCL2/MYC共表达（表1）。伊布替尼+R-CHOP组与安慰剂+R-CHOP组间的高BCL2/MYC共表达患者比例相似（分别为31.9%[123/386]和29.2%[111/380]；表1），且年轻（<60岁；30.6%[97/317]）和老年（≥60岁；30.5%[137/449]）患者之间高BCL2/MYC共表达的患者比例相当。有(n=234)和无(n=532)高BCL2/MYC共表达患者的基线人口统计学和临床特征无实质性差异。
高BCL2和MYC共表达及结局
缓解率：在伊布替尼+R-CHOP组通过RNA-seq检测到高BCL2/MYC共表达的123例患者中，83/123例(67.5%)患者达到完全缓解(CR)，28/123例(22.8%)达到部分缓解(PR)。在安慰剂+R-CHOP组中，通过RNA-seq检测到111例高BCL2/MYC共表达的患者中，72/111例(64.9%)患者达到CR，31/111例(27.9%)达到PR。
生存：在安慰剂+R-CHOP组，与无高BCL2/MYC共表达的患者(n=269)相比，高BCL2/MYC共表达的患者(n=111)EFS（HR=1.806，P=0.0010[图1A]）和OS（HR=1.909，P=0.0055[图1B]）均较差。
而在伊布替尼+R-CHOP组，高BCL2/MYC共表达患者(n=123)与无共表达患者(n=263)间的EFS或OS无差异，提示伊布替尼治疗具有潜在获益（图1C-D）。
如果考虑所有高BCL2/MYC共表达患者，则伊布替尼+R-CHOP组(n=123)的EFS优于安慰剂+R-CHOP组(n=111)（HR=0.646，P=0.0403）；OS有更好的趋势，但差异不显著（HR=0.682，P=0.1574；图2A-B）。
PHOENIX研究的主要分析显示，伊布替尼+R-CHOP组<60岁患者的EFS和OS改善程度大于安慰剂+R-CHOP组（EFS的HR=0.579，P=0.0099；OS的HR=0.330，P=0.0013），而≥60岁患者无差异，可能是由于老年患者的治疗毒性增加。
因此作者按年龄比较了高BCL2/MYC表达患者的结局，发现<60岁患者中，伊布替尼+R-CHOP组(n=47)较安慰剂+R-CHOP组(n=50)的EFS（HR=0.381，P=0.0039）和OS（HR=0.234，P=0.0050）均有所改善（图3A-B）。有趣的是，在≥60岁高BCL2/MYC共表达患者中（伊布替尼+R-CHOP组和安慰剂+R-CHOP组分别为76和61例），EFS（HR=0.924，P=0.7789）和OS（HR=1.085，P=0.8068）均无差异（图3C-D）；但该结果与主要分析结果不同，后者报告伊布替尼+R-CHOP组转归比R-CHOP组有更差的趋势（EFS的HR=1.228，P=0.2153；OS的HR=1.440，P=0.0739），可能是由于高BCL2/MYC表达组在R-CHOP基础上加用伊布替尼的获益增加。
本研究表明，高BCL2/MYCRNA共表达患者可能是对伊布替尼治疗高度应答的non-GCB DLBCL患者亚组，伊布替尼+R-CHOP可改善BCL2/MYC高表达non-GCB DLBCL患者的EFS及<60岁亚组的EFS和OS。
参考文献
Peter W M Johnson,et al. Clinical impact of ibrutinib plus R-CHOP in untreated DLBCL co-expressing BCL2 and MYC in the phase 3 PHOENIX trial.Blood Adv . 2023 Jan 5;bloodadvances.2022009389. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009389.
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还需要努力开发安全但高效的抗克隆疗法，并等待目前评估淀粉样蛋白靶向疗法的研究结果。
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#R-CHOP方案#是#弥漫性大B细胞淋巴瘤#（DLBCL）的标准一线治疗，但仍有约40%的患者复发/难治，因此很多学者都探索在R-CHOP的基础上加入其他药物（R-CHOP+X），希望进一步改善疗效。然而成功的路都是孤独的，目前仅POLARIX研究证实#维泊妥珠单抗#（Polatuzumab）联合R-CHP方案优于R-CHOP，其他如#伊布替尼#、#来那度胺#、#硼替佐米#等均折戟沉沙。看来，真不容易！！ 伊布替尼只能找一些亚组人群，看是否可能有获益，这项研究是成功的。 不知道是否有联合#PD-1#治疗的，另外，未来还需要新的靶向药物，联合R-CHOP
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