新观点：用难治性药物的类别来定义RRMM的既往治疗？
2023-02-07 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
多发性骨髓瘤 (MM) 的既往治疗通常使用名词“治疗线数 (LOT) ” 。LOT定义为单药/联合用药的一个或多个完整周期，或由多种方案组成的计划性序贯治疗。
MM的既往治疗
多发性骨髓瘤 (MM) 的既往治疗通常使用名词“治疗线数 (LOT) ” 。LOT定义为单药/联合用药的一个或多个完整周期，或由多种方案组成的计划性序贯治疗。患者接受的LOT数量会影响后续治疗的结局，并已用于确定是否纳入复发性/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 的临床试验。它被认为是既往治疗的可靠指标，通常用于比较不同治疗方案的结果，并指导批准用于治疗MM的新药。
然而基于LOT的分类容易受到几个限制。尽管 RRMM 试验考虑了 LOT 对患者进行分层，但该实践需要假定治疗线定义统一，事实上既往治疗线数相同的患者可能接受了截然不同的治疗方案，且这种异质性只会随着可用药物数量的增加而增加，从而限制不同 RRMM 试验间结果的对比。此外，LOT可能因非疾病进展的原因而改变（例如毒性、计划治疗结束、治疗反应不充分等），它们更依赖于临床实践模式的差异而非疾病生物学；治疗选择数量的不断增加以及药物的不同排列和组合使得既往接受治疗线数的实际意义更难以理解，这是由某治疗线构成的可变性所致。
因此有学者假设，可以使用一种更有意义和可靠的方法（即通过患者难治的药物数量或药物类别[drug classes]数量）来定义既往治疗，或可以更好地反映疾病生物学。
近日《Blood Cancer Journal》和《British Journal of Haematology》分别发表了一篇报道，Goe等和Costa等分别通过回顾性分析，证实了药物难治类别在RRMM中的价值，应重视对药物/药物类别的难治性，并额外考虑对特定药物类别的难治性，以指导新的MM治疗手段。
报道1
梅奥诊所Goe等分析了1141例患者，既往中位2个LOT；整个队列的 PFS 为16个月，OS为59个月。既往1个LOT (n=471) 患者的中位 PFS 为34个月，既往2个LOT (n=328)的患者为15个月，既往3个LOT (n=167) 的患者为11个月，既往≥4个LOT (n=175) 的患者为6个月（下图A），1/2/3/≥4个LOT患者的 PFS 彼此之间存在显著差异（所有配对P<0.01）；对应的的中位 OS 分别为93个月、60个月、46个月、30个月（下图B），所有配对患者间的中位 OS 均存在显著差异（2线和3线患者P=0.035，所有其他配对P<0.02）。
非难治性患者的中位 PFS 为40个月，1种药物难治患者为23个月，2种药物难治患者为14个月，≥3种药物难治患者为6个月，所有这些组的 PFS 彼此之间存在显著差异（1种药物难治 vs 2 种药物难治P=0.016，所有其他配对P<0.001）。非难治性患者中位OS未达到，1种药物难治患者为65个月，2种药物难治患者为65个月，≥3种药物难治患者为30个月，1种药物难治和2种药物难治患者的 OS 无差异 (P=0.51)，其他组间有统计学差异（1种药物难治 vs 非难治性患者P=0.01，其他配对均P<0.01）。
非难治性患者的中位 PFS 为40个月，1类难治性患者为22个月，2类难治性患者为13个月，≥3类难治性患者为6个月（下图C），所有这些组的 PFS 彼此之间存在显著差异（所有配对均为P<0.001）。非难治性患者的中位OS未达到，1类难治性患者为63个月，2类难治性患者为62个月，≥3类难治性患者为29个月（下图D），1类难治性和2类难治性患者的 OS 无统计学差异 (P=0.14)，其他组间存在统计学差异（1类难治性与非难治性患者P=0.001，所有其他配对P<0.001）。
基于药物/药物类别难治性进行分层，4个患者组的分离良好，且与 LOT 相比生存曲线分离更好（下表）。
由于大多数RRMM试验纳入既往接受过1-3线治疗的患者，作者在该亚组 (n=966) 中进一步评估了基于难治性进行分类的影响，发现基于药物类别难治的数量分层的生存曲线仍旧分离良好（下图）。
报道2
该研究为单中心回顾性研究，曾在2022年ASH报道。作者将既往 LOT 分为1、2/3或4+，将难治性分为无/单类难治性 (N/SCR)、双类难治性 (DCR) 和三类难治性 (TCR)。共纳入72例RRMM患者（接受过183种不同方案），中位年龄为57岁，既往 LOT 的中位数量为2，患者、疾病和治疗特征见表1。
既往LOT为1、2/3或4+的患者的总缓解率分别为65%、56%和36%，N/SCR、DCR和TCR MM 患者的总缓解率分别为74%、53%和23%。在多变量分析中，药物类别难治性与 ORR 密切相关 (p<0.001)：与 N/SCR MM 给药方案相比，DCR的比值比 (OR) 为0.23，TCR的 OR 为0.05。既往LOT数量与 ORR 无关 (p=0.30)（下图A）。
既往LOT为1、2/3或4+的患者的中位PFS分别为16.0、11.0和6.1个月。根据难治性，N/SCR给药方案的中位 PFS 为17.8个月，DCR为7.2个月，TCR RRMM为3.0个月。在多变量分析中，既往LOT数量与 PFS 无关 (p=0.46)，而药物类别难治性强烈预测PFS (p<0.001)。使用 N/SCR MM 给药方案作为参考，DCR MM方案的风险比 (HR) 为1.62，TCR MM方案的 HR 为3.77（上图B）。
讨论
临床试验中通常根据既往治疗线数将RRMM患者分为1-3线和>3线，但早期治疗线中越来越多的采用较新的治疗方案，可能对这种基于治疗线的方法提出挑战。例如报道1中将接受1-3线既往治疗的患者使用难治性进行重新分类，该看似同质的队列也可进一步分为4个不同的组，表明与使用LOT相比，药物/药物类别难治的数量可以为临床试验提供更好的同质患者群。
报道2在接受 RRMM 现代治疗的患者中发现，预测ORR和PFS的是药物类别难治性，而非既往 LOT 数量。
上述观察结果对临床试验设计和监管批准具有深远的影响。临床试验旨在检测某种疗法在特定疾病中的作用，应纳入具有相似治疗史、可用选择和预期结局的相对同质化人群，也许通过药物类别难治性而非LOT更符合此原则。
总的来说，应重视患者对药物/药物类别难治的数量，并考虑患者对特定药物类别的难治性，以指导新 MM 治疗手段的合格性，也可以在未来的研究中考虑同时包含LOT数量和难治性的综合评分。基于药物/药物类别难治性的分类是一个稳健的系统，对临床试验的患者选择以及确定（可取代LOT的）RRMM新疗法的审批和合格性有重要意义。
此外，考虑到不断变化的治疗前景，按照LOT定义既往治疗还有一个可能的问题，例如可以做个假设：某药在临床试验中显示临床获益并获批治疗既往4个 LOT 的患者，但在第4个 LOT 失败患者的难治性会更高，这会导致患者处于‘治疗真空’的情况，因为患者可能在一个或两个 LOT 后便对三类主要药物都变得难治，但只有在第四个 LOT 失败之后才能接受该新药治疗，因而只能使用毒性大、活性低的药物和方案，甚至导致死亡。
参考文献
1.Utkarsh Goe,et al. Defining drug/drug class refractoriness vs lines of therapy in relapsed/refractory multiple myeloma.Blood Cancer J . 2023 Jan 11;13(1):11. doi: 10.1038/s41408-023-00785-y.
2. Luciano J Costa,et al. Drug class refractoriness, not number of prior lines of therapy, properly classify patients with relapsed and refractory multiple myeloma.Br J Haematol . 2023 Jan 17. doi: 10.1111/bjh.18657
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
因为患者可能在一个或两个 LOT 后便对三类主要药物都变得难治，但只有在第四个 LOT 失败之后才能接受该新药治疗，因而只能使用毒性大、活性低的药物和方案，甚至导致死亡。
32