QICC 2022：溶栓药物的进展及优化

在桂花飘香的金秋季节，在流淌着“创新”血脉的中国杭州。2022年9月22日至25日，第十六届钱江国际心血管病会议（QICC2022）将如约而来。本届钱江国际心血管病会议都会紧跟国内外学术最前沿，邀请心血管相关各学科专家展示和解读最新学术动向，传播领域内创新成果。

本届大会学术活动以多版块的专场论坛及开幕式后中心发言为主阵地，特设中、英文两大直播频道，通过全程直播的形式进行广泛传播和互动。设立冠心病介入、结构性心脏病、心血管影像、高血压、心力衰竭、胸痛中心建设、心血管预防及康复、医工交叉、临床研究培训、护理、顶级杂志主编面对面等多个版块。

9月23日，来自浙江大学医学院附属第二医院的李东航教授分享了药物溶栓新进展及优化。李东航教授从3个方面为大家讲解：溶栓机制及药物分类、各类溶栓药物的机制与特点、替耐普酶临床应用价值。

溶栓药物的作用机制

溶栓药（又称为纤维蛋白溶解剂）为内源性或外源性纤维酶原激活剂，直接或间接激活纤维酶原，使其转化为纤维溶酶纤溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓，在临床治疗中发挥重大作用。

溶栓药物的发现与发展

溶栓药物发展以六类药物三代发展作为特征，链激酶、尿激酶、阿替普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替耐普酶。

溶栓药物分类

按作用机制分为两类

特异性纤溶酶原激活剂

选择性作用于血栓表面的纤溶酶原使之激活为纤溶酶，包括尿激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替耐普酶

非特异性纤溶酶原激活剂

作用于体循环中的纤溶酶原，使之激活为纤溶酶，降解体循环和血栓中的纤维蛋白/原，比如链激酶、尿激酶

溶栓药物评价标准

纤维蛋白特异性

选择作用血栓中的纤维蛋白，对血液中的纤维蛋白无影响，出血风险低。

强效溶栓能力

迅速彻底的溶解血栓，降低病人血管再栓塞。抢救病人时药物能否迅速起效尤为重要。

半衰期长

不易被清除或降解，其活性不被抑制剂减弱，半衰期长的药物有助于静脉注射抢救危机病人。

副作用小

药物不应引起低血压、降低机体凝血功能等副作用。

各类溶栓药物的机制与特点

第一代溶栓药物（非特异性，出血风险高）

链激酶

• 从β溶血性链球菌中获得；

• 内源性纤溶酶原结合成SK-纤溶酶原复合物，激活纤溶酶原为纤溶酶，进而溶解血栓；

• 除了激活血凝块中的纤溶酶原外，还可激活血液循环中的纤溶酶原，增加出血风险；

• 过量的纤溶酶可增加出血风险；

• 有一定抗原性，部分患者输注链激酶易出现发热、过敏等不良反应，目前临床上基本较少用于AMI溶栓治疗；

• 150万IU溶解于5%葡萄糖，静脉滴注1h。

尿激酶

• 从健康人尿液中分离或从人肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶；

• 对纤维蛋白没有特异性；

• 过量的纤溶酶可增加出血风险；

• 抗PAI-1能力较低；

• 抗半衰期短，一次静脉注射半衰期仅有11-16min；

• 30min内静脉滴注150万~200万U；

• 存储温度<10℃。

第二代溶栓药物（增加了纤维蛋白特异性）

尿激酶原

• 尿激酶的无活性前体，只有结合在血栓上的纤溶酶原才能被其转化成纤溶酶；

• 当血液中的尿激酶原浓度高过一定程度，尿激酶原转化成尿激酶速度激增尿激酶超过抑制剂中和能力，尿激酶不良特性便显示出来；

• 半衰期7~10min，极少消耗纤维蛋白原；

• 血管开通率73.5%；

• 用法用量：一次50mg，先将20mg以10ml生理盐水溶解后，3min内静脉滴注完毕，其余30mg溶解于90ml生理盐水，30min内静脉滴注完毕；

• 患者使用不方便；

• 存储温度2~8℃。

阿替普酶

• 5个功能区组成，指区（F）、生长因子区（EGG）、主1区（K1）、主2区（K2）和丝氨酸蛋白催化区（P）；

• 仅激活血栓中已于纤维蛋白结合的纤溶酶原，对血浆中游离的纤溶酶原无激活作用，对纤维蛋白降解具有特异性；

• 肝脏代谢，半衰期4~5min，需静脉推注和持续性滴注，颅内出血风险依然存在；

• 抗PA-1能力有所改善血管开通率73~84%；

• 用法用量：阿替普酶15mg随后以0.75mg/kg在30min内持续静脉滴注（最大剂量≤50mg），继之以0.5mg/kg在60min内持续静脉滴注（最大剂量≤35mg），总剂量不超过100mg；

• 患者使用不方便；

• 存储温度<25℃。

第三代溶栓药物（延长了半衰期）

瑞替普酶

• 在阿替普酶的基础上去掉了指区、生长因子区、主1区，保留主2区之后的结构；

• 半衰期延长4~5倍，15~18min；

• 纤维蛋白特异性降低5倍，消耗更多的纤维蛋白，增加出血风险；

• 血管开通率>80%；

• 18mg瑞替普酶溶于5~10mg无菌注射用水，静脉注射时间>2min，30min后重复上述剂量；

• 患者使用不方便；

• 存储温度2~8℃。

既往溶血药物给要复杂、出血风险高、溶栓效果差，限制了溶栓的使用

理想溶栓药物应具备的特点

• 可使IRA迅速再灌注达到TIMI3级血流；

• 给药方式简单，最好是“一次性静脉推注”；

• 药物结构稳定，保存方便；

• 对纤维蛋白特异性结合更高，更敏感；

• 具有更好的安全性，颅内出血、全身出血以及再闭塞发生率低，无抗原性；

• 无需按公斤体重换算剂量。

第三代溶栓药物（延长了半衰期）

替耐普酶

• 延长了半衰期并增强了溶栓的特异性；

• 半衰期>20min，5~10s单次静脉推注，溶栓更快、更方便；

• 特异性增强10~14倍，极少消耗纤维蛋白原，更安全；

• 抗PA-1能力增强80倍，溶栓活性更强、疗效更强；

• 溶栓药物的发展：使用方法越来越简便，节省时间挽救更多存活心肌。

替萘普米可解决现有溶栓药物的不足

第三代替耐普酶（铭复乐）2015年独家上市

二期临床研究证实铭复乐疗效显著

Meta分析表明替耐普酶临床获益和安全性与阿替普酶和瑞替普酶相当

与阿替普酶相比铭复乐治疗急性STEMI具有药物经济学优势

柳叶刀荟萃分析表明TNK+抗凝是最优的溶栓体系

Meta分析表明，替耐普酶疗效较好，有良好的应用前景

替奈普酶被多个指南推荐为STEMI溶栓优选用药

国内独家产品铭复乐进入2022/2021医保谈判目录

总结

冠状动脉血栓主要以血小板和纤维蛋白组成，溶栓药（又称为纤维蛋白溶解剂）的作用机制是直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓；

目前常用溶栓药物分为三代，溶栓药物不断改进，但既往应用的溶栓药物仍存在一些问题，如要复杂、出血风险高、溶栓效果差，限制了部分溶栓的使用；

第三代溶栓药物铭复乐使用方便、快速强效、安全性高为STEMI患者缩短心肌缺血时间，为其转运节省时间，与其它溶栓药物相比，更具有药物经济学优势。