CSE 2015：糖尿病治疗药物的相关安全性专题

2015年8月28日下午，在中华医学会第十四次全国内分泌学学术会的“糖尿病治疗药物的相关安全性”专场上，多位内分泌专家作了就糖尿病的药物治疗作了精彩报告。
 
DPP-4抑制剂联合二甲双胍固定复方制剂的临床治疗优势
——陈璐璐（华中科技大学同济医学院附属协和医院）

针对糖尿病各个环节的药物不少，但随着糖尿病病情的发展，单药治疗难以取得好的疗效。据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果，使用磺脲类、胰岛素和二甲双胍等传统抗糖尿病药物单药治疗，不能保持血糖控制长期达标。

据统计，单药治疗3年后，需联合治疗的患者比例约为50%，9年后该比例则升至75%，联合用药对于糖尿病治疗而言至关重要。

联合用药比两种药单独应用疗效更好；两种药物针对的发病机制不一样，联合协同作用可以针对2型糖尿病的不同发病机制和病理环节进行治疗用药；两种药物联合不增加糖尿病病人的体重，部分病人还可以减轻体重；两种药物联合低血糖发生的风险非常低；把两种药物放在一片中，增加依从性，从而提高疗效。

因此，国际上诸多学术组织，包括美国临床内分泌医师协会(AACE)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)、美国糖尿病学会(ADA)，以及中华医学会糖尿病学分会(CDS)等指南，都推荐了联合用药，特别是EASD和ADA的指南，特别推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍。

捷诺达可以直击2型糖尿病的3大缺陷——胰岛受损导致的胰岛素缺乏、胰岛素抵抗和肝糖过度输出，为患者提供了一个优化的治疗选择。与传统治疗方案相比，捷诺达可帮助2型糖尿病患者实现强效降糖、持久控制血糖，同时提高患者治疗的依从性，减轻一定的疾病经济负担，开创了2型糖尿病治疗的新趋势。

单药治疗难以取得好的疗效，很多研究证据表明，两种药物联合应用能为糖尿病患者带来更大的收益。捷诺达作为复方制剂降糖药，具有更强效、更安全、使用方便、性价比高、依从性高等优势，而复方制剂所具备的这些优势也决定未来糖尿病管理将是复方制剂的好时光。

降糖治疗与肿瘤
——郑宏庭（第三军医大学新桥医院）

过去的50年中，许多临床研究和 meta分析显示2型糖尿病（T2DM）患者中某些肿瘤发生率增高，2010年美国糖尿病协会和美国癌症协会的共识报告显示T2DM患者罹患结肠直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌等的风险增加；且其相关性在近期发表于British Medical Journal的meta分析中得到了证实。高血糖不直接导致肿瘤，但充当诸如高胰岛素血症等始动因素的替代者；而氧化应激造成DNA损伤，易导致肿瘤发生；进一步，炎性细胞因子和免疫系统会通过其他途径加速肿瘤细胞恶性进展。

因而目前糖尿病合并肿瘤患者人群日益扩增，对于这一特殊人群也需采取相应的降糖措施。但降糖治疗却有可能通过细胞糖代谢胰岛素/IGF-1等多种信号通路对肿瘤生物学行为产生潜在影响；并且糖尿病多需终身治疗，长时间的暴露与剂量堆积所致肝肾功能损害有可能放大这一效应。因此，系统评价降糖治疗对肿瘤细胞生物学行为的影响，对这一特殊患者群的合理用药选择具有重要的现实意义。

目前研究显示，不同降糖药对肿瘤生物学行为的影响具有差异性：噻唑烷二酮类药物吡格列酮的用药剂量、时间与膀胱癌发生显著正相关；GLP-1激动剂也被报道具有诱导胰腺上皮瘤变的可能；而经典制剂二甲双胍却能显著降低多种肿瘤（乳腺癌、肠癌、肺癌）的发生机率，甚至有研究者提出其可应用于肿瘤的预防。我们的研究发现二甲双胍、GLP-1抑制乳腺癌细胞增殖，而二甲双胍、GLP-1、胰岛素对肿瘤细胞的迁移影响不一。

二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）是国内新近使用的降糖药物，因其在降糖之外的额外效应（体重控制、β细胞功能改善等）而受到广泛关注与应用；且美国临床内分泌学会（AACE）糖尿病综合管理指南推荐DPP-4i作为二甲双胍之外的一线药物选择，为其更广泛临床应用提供了有力支持。
 
虽然我们的meta分析表明，DPP-4i并不增加新生肿瘤发生风险，故其对单纯的糖尿病患者是适用的；但在体内外实验中，我们却惊奇的发现DPP-4i（沙格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀）以及经典的糖尿病并发症治疗药物--α硫辛酸在其治疗范围时，显著促进了糖尿病易并发的多种肿瘤（如结肠癌、肝癌等）的迁移与侵袭，表明其并不适用于糖尿病合并肿瘤患者的治疗。进而，课题组在患者、裸鼠体内外实验证实，DPP-4i与α硫辛酸促肿瘤迁移/侵袭的作用主要通过激活Nrf2通路实现；且特异性激活Nrf2通路（莱菔硫烷（SF）与过表达），能够重现DPP-4i与α硫辛酸所引起的上述改变，因此课题组第一次描述了Nrf2一个之前从未被认识的角色--加速肿瘤的迁移/侵袭。