年复一年:认识与年龄相关的肺动脉高压变化

2022-03-18 刘少飞 MedSci原创

认识与年龄有关的肺动脉高压的转变

肺动脉高压(PH)是一种进行性的、致命的疾病,在组织学上被定义为血管重塑,在临床上的特点是肺血管阻力上升≥3伍德单位,肺动脉平均压力>20毫米汞柱,常常导致右心室衰竭。

世界肺动脉高压研讨会(WSPH)根据扩大的血流动力学标准和病因将患者进一步定义和细化为几组。具体来说,肺动脉高压的原因(第1组PAH)包括遗传性突变、药物和毒素、感染、结缔组织疾病和先天性心脏病(CHD),其中大量的患者仍被指定为特发性的。另外,第2组包括因左心病引起的PH,如射血分数降低或保留的心力衰竭和瓣膜病;第3组因缺氧性肺部疾病引起的PH,如慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化;第4组因慢性血栓栓塞性疾病引起的PH;以及第5组PH,作为不太明确的多因素疾病的总称,如血液病和代谢性疾病。值得注意的是,这些临床表型之间的区别并不总是很清楚,尤其是高龄患者的合并症,而且还没有纳入可改善诊断和治疗管理的新兴疾病分子特征。对于研究较少的PH亚型以及具有异质性的临床症状的患者来说,情况尤其如此。

图 2。

图. 内皮细胞衰老引起的肺动脉高压的模型。多种诱因包括血流动力学压力、炎症和缺氧,在WSPH第1、2和3组中诱导肺内皮亚群的衰老(用深蓝色描述)。从机制上讲,对这些压力源的FXN(frataxin)的缺乏促进了复制压力,并废除了铁硫(Fe-S)依赖的DNA POLδ(聚合酶δ),从而影响了基因组的稳定性,汇聚到DNA损伤反应依赖的衰老。完整的机制还没有完全确定。反过来,炎症细胞因子IL-6(白细胞介素-6)和TNFα(肿瘤坏死因子α)的上调介导了血管变化:新内膜形成、平滑肌细胞肥大和增殖、胶原蛋白沉积和血管硬化以及血管周围炎症。对于灰色方框中指定的主题,需要进一步研究以更好地了解(1)额外的触发因素和已知的分子机制如何汇聚到衰老上,(2)衰老细胞在异质性肺内皮中的相互作用,以及(3)衰老相关表型(SASP)的完整概况和相应的旁分泌和内分泌影响。

随着人口老龄化和慢性病患者比例的增加,各PH组也出现了人口结构的变化。例如,虽然PAH在历史上被认为是一种健康的、年轻到中年的成年人的疾病,但美国PAH疾病早期和长期管理评估注册中心已经证明,诊断时的平均年龄和出现更多晚期疾病、运动能力下降和多种并发症的患者数量有所增加。其他注册机构也反映了这些与年龄有关的发现。尽管有血管扩张疗法,但PAH患者的发病率和死亡率仍然很高,尤其是高龄患者,一些数据表明这些有限的治疗方法对老年人的疗效降低。

除了年龄越来越大、病情越来越复杂的第1组PAH人群外,第2组和第3组PH的比例现在代表了新出现的大多数患者,他们没有足够的治疗选择,与那些有类似的合并症但没有PH的患者相比,预后更差。PAH和其他PH组是否有不同或重叠的分子机制还没有完全确定。此外,这些数据如何影响我们对肺血管的病理或时间老化的理解,仍有待确定。

 

参考文献:

Culley MK, Chan SY. Endothelial Senescence: A New Age in Pulmonary Hypertension. Circ Res. 2022 Mar 18;130(6):928-941. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319815. Epub 2022 Mar 17. PMID: 35298304.

 

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