无需换血,阻断IL-1信号,就能恢复衰老血液的年轻活力,逆转衰老

2023-02-03 生物世界 生物世界 发表于上海

该研究在单细胞分辨率揭示了异体共生引起的年老和年轻个体的细胞全景变化规律,揭示了年轻体内环境促进年老组织再生的关键介导因子,为发展衰老预警和干预的关键标志物和新型策略提供了重要的线索和思路。

对于生命而言,衰老是不可避免的。但长生不老,一直是人类的追求。德国医生萨利·罗德曼曾在《血库与输血》一书中畅想:年轻人的热血、精华泉涌一般注入老年人体内,老人的所有病痛都即将消散……

实际上,早在19世纪,“换血疗法”就被西方上流社会视为圭臬,但一直未得到实际证据支持。直到2005年,加州大学伯克利分校的研究人员在Nature发表论文【1】,通过“异体共生”(人工建立年轻小鼠和老年小鼠连体“双胞胎”,使它们共享血液、器官和环境)的实验发现,年轻小鼠的血液能使老年小鼠肌肉组织和肝细胞再生,从而逆转了衰老的迹象。

这项研究引发了一阵研究热潮,从那时起,科学家们开始研究年轻人的血液中是否含有某些特殊分子,可以作为人类的“青春之泉”,从而实现“返老还童”。

2023年1月17日,美国哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为:Stromal niche inflammation mediated by IL-1 signalling is a targetable driver of haematopoietic ageing 的研究论文【2】。

该研究发现,随着年龄的增长,衰老的骨髓微环境会不断恶化,并释放出一种名为白细胞介素-1β(IL-1β)的炎症因子驱动炎症产生,导致造血干细胞功能障碍。

该研究还发现,一种已经被批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物——阿纳金拉(IL-1β受体拮抗剂),可以让老年小鼠时光倒流,并逆转衰老对造血系统的一系列影响。这种抗衰老策略有望维持老年人更健康的血液生产,振兴旧血、永葆青春。

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之前的研究表明,将年轻的血液注入老年的身体中,有返老还童的效果,例如使其心脏跳动更强、肌肉更强壮、思维更敏捷等等。因此,许多科学家正在寻找可以制成药物的年轻血液因子。

然而,盲目追求所谓的“年轻因子”,也导致科学家们忽视了血液系统的整体效应。想象一下,如果把血管比作高速公路,那么血液就是运载车辆,随着年龄的增长,道路越来越破,车辆频频故障,身体自然每况愈下。

该论文的通讯作者 Emmanuelle Passegué 教授表示,我们团队一直在研究血液系统是如何随着年龄而变化的。大胆想象一下,如果一个70岁的人的血液系统和40岁的人一样,那么他的健康寿命可能会更长。

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随年龄的增长,小鼠的骨髓微环境不断恶化

在人体内,所有的血细胞都是由骨髓中少量的造血干细胞产生的。然而,随着时间的推移,这些造血干细胞开始发生变化:产生的红细胞和免疫细胞越来越少,前者导致贫血,后者导致免疫力低下。更可怕的是,造血干细胞还会随年龄增长而难以维持基因组的完整性,最终导致血癌的发生。

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老年小鼠骨髓微环境的分子特征

那么,到底是什么导致造血干细胞的这些变化呢?研究团队对造血干细胞的“家”——骨髓进行了详细的调查。他们发现,随着年龄的增长,衰老的骨髓微环境会不断恶化,并释放出一种名为白细胞介素-1β(IL-1β)的炎症因子驱动炎症产生,导致造血干细胞功能障碍。

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老年小鼠骨髓微环境的炎症性质

那么,阻断IL-1β介导的炎症通路,是否就能让重振衰老的血液系统,使其重获青春?

在上述发现的基础上,研究团队找到了一种已经被批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物——阿纳金拉(Anakina),这是一种IL-1β受体拮抗剂,它可以显著地使造血干细胞恢复到更年轻、更健康的状态。此外,当敲除小鼠的IL-1β后,其骨髓微环境和血液系统表现得比同年龄正常小鼠更年轻。

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阻断IL-1β信号可以延缓骨髓微环境老化,并改善老年小鼠的血液系统

目前,研究团队正试图了解这些发现在人类身上是否同样奏效,以及在生命早期(例如青壮年)维持骨髓微环境是否会是一种更有效的策略。如果这一发现在人类中被证实,那么用阻断IL-1β信号的抗炎药物治疗,将有助于老年患者维持更健康的血液系统,从而减缓衰老,延长健康寿命。

值得一提的是,2022年5月24日,中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组,中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作,在 Cell Stem Cell 期刊在线发表了题为:Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalizationand systemic rejuvenation across aged tissues 的研究论文【3】。

该研究通过构建年老小鼠年轻小鼠异体共生模型,绘制了系统水平的单细胞转录组图谱,并对骨髓、脾脏、外周血、脑、肝脏、骨骼肌和皮肤等7种组织器官进行了深入解析。

该研究发现,暴露于年轻血液可有效改善老年个体不同器官的组织微环境,并恢复多种成体干细胞的活力。其中,造血干(祖)细胞(HSPC)是对年轻血液尤为敏感的细胞类型之一,年轻的血液可以通过上调趋化因子CCL3的表达促进衰老HSPC的“年轻化”。 

该研究在单细胞分辨率揭示了异体共生引起的年老和年轻个体的细胞全景变化规律,揭示了年轻体内环境促进年老组织再生的关键介导因子,为发展衰老预警和干预的关键标志物和新型策略提供了重要的线索和思路。

论文链接:
1. https://www.nature.com/articles/nature03260
2. https://www.nature.com/articles/s41556-022-01053-0
3. https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(22)00170-9

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