Cell Death Differ：HPV介导EGFR信号转导通路促进宫颈癌细胞的增殖
2020-12-12 xiaozeng MedSci原创
持续感染人乳头瘤病毒（HPV）是大多数宫颈癌及其他几种肛门生殖器和口咽癌的主要原因。这些癌症主要是由HPV16和HPV18引起的。然而，其他13种高危HPV类型也与癌症的发生发展相关。HPV诱导的恶性
持续感染人乳头瘤病毒（HPV）是大多数宫颈癌及其他几种肛门生殖器和口咽癌的主要原因。这些癌症主要是由HPV16和HPV18引起的。然而，其他13种高危HPV类型也与癌症的发生发展相关。HPV诱导的恶性肿瘤主要由病毒致癌基因E6和E7驱动，其通过调控宿主细胞信号通路，增加细胞增殖并增强细胞的存活，最终使感染的细胞发生恶性转化。
因此，了解HPV相关疾病中病毒-宿主之间的相互作用有利于鉴定新型的治疗靶标。
MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶）能够将细胞外刺激转化为一系列的细胞反应，而ERK（MAPKs细胞外信号调节激酶）和p38目前已证实在HPV生命周期和HPV诱导的转化中具有至关重要的作用。相比之下，目前对于JNK（c-Jun N端激酶）的功能作用还知之甚少。
E6介导的JNK的激活和下游信号转导通路的相关原理图
该研究显示，在宫颈疾病和宫颈癌中JNK信号通路被激活。HPV E6癌基因通过E6 PDZ结合基序依赖性的方式诱导JNK1/2的磷酸化。研究人员发现，采用小分子抑制剂或敲低JNK底物c-Jun来阻断JNK1/2信号转导通路，可降低细胞增殖作用并诱导宫颈癌细胞的凋亡。
进一步的研究显示，该表型至少部分受JNK依赖性的EGFR信号的激活所驱动的，而该激活作用是通过提高EGFR和EGFR配体EGF和HB-EGF的表达水平来实现。JNK/c-Jun信号能够促进宫颈癌细胞的侵袭，该作用需要上皮-间充质转化（EMT）相关转录因子Slug和间充质标记物波形蛋白（Vimentin）的表达。此外，JNK/c-Jun信号是HPV E6/E7的组成性表达所必需的，而HPV E6/E7对于宫颈癌细胞的生长和存活至关重要。
在HPV+宫颈癌中JNK蛋白显著磷酸化
综上，该研究结果显示，EGFR信号转导通路与HPV E6/E7的表达之间存在正反馈回路，该研究也确定了HPV介导EGFR信号转导并促进宫颈癌细胞增殖、存活和EMT进程的调节机制。因此，该研究或为宫颈癌治疗提供了新的潜在的治疗靶标。
原始出处：
Morgan, E.L., Scarth, J.A., Patterson, M.R. et al. E6-mediated activation of JNK drives EGFR signalling to promote proliferation and viral oncoprotein expression in cervical cancer. Cell Death Differ (10 December 2020).
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