JCBFM:利用高分辨率MRI研究健康志愿者中磺脲类药物对脑血管的影响

2022-11-26 liangying MedSci原创 发表于上海

全身给药格列苯脲不会改变全身CBF或基础血管张力,也不会抑制或减弱kco诱导的血管变化。

中风或创伤后的脑水肿会导致神经功能恶化,具有较高死亡率。尽管目前对脑水肿的分子机制了解甚少,但磺酰脲受体(SUR)似乎参与了其中。急性脑缺血上调了所有CNS细胞中SUR1-TRPM4通道,导致Na+向内流动和细胞去极化。SUR1-TRPM4通道持续的非对抗性激活导致起水泡,特征是细胞毒性水肿,从而导致细胞死亡。

格列本脲是一种广泛使用的抗糖尿病药物,属于第二代磺酰脲类药物。累积证据表明,格列本脲可能是治疗中风相关水肿的一种有前途的药物。

临床前研究表明KATP通道参与脑血流(CBF)的调节,并证明格列本脲在不改变基础血管张力的情况下抑制KATP通道诱导的血管舒张。KATP通道激活可能在缺氧和缺血诱导的脑损伤过程中具有固有的保护作用。格列本脲对脑血流动力学和KATP通道诱导的血管舒张的影响尚未阐明。

本研究采用高分辨率3T磁共振血管造影技术,研究全身应用格列苯脲和左氯马卡林对健康志愿者脑灌注总量和颅内外动脉周长的影响。预先假设格列苯脲可增加基础血管张力,降低CBF,并抑制左氯丙酯诱导的血管变化。

研究者通过丹麦测试对象网站(www.forsøgsperson.dk)招募了15名健康志愿者。所有参与者在入选前均给予书面知情同意。女性参与者需要有足够的避孕措施(避孕药或宫内节育器/系统(IUD/IUS))。排除标准为(1)心血管或脑血管疾病、糖尿病或高胆固醇血症病史,(2)心电图异常(ECG),(3)实验日基线时的动脉高血压病史(定义为收缩压高于150 mmHg或舒张压高于100 mmHg),(4)当前怀孕或哺乳期,(5)每天服用药物(口服避孕药除外),(6)过去五年内每天吸烟,(7)有糖尿病病史的一级亲属,(8)磁共振成像(MRI)禁忌症,以及(9)任何原发性头痛病史(除了过去一年中每月两天以上的偶发性紧张型头痛)。招募当天进行了全面体检和心电图检查。

感兴趣的动脉段。黄圈是大脑中动脉

结果发现,格列苯脲未改变平均全脑血流和基础血管张力。在左氯丙卡林输注后,研究者观察到平均CBF增加了14%,大脑中动脉(MCA)周长增加了8%,而格列苯脲并没有减弱左氯丙卡林诱导的血管变化。这些数据表明KATP通道确实可以调节大脑血流动力学,且在中风期间使用格列本脲不太可能影响KATP通道的有利作用。

动脉周长与脑血流(CBF)

实际上,在缺血条件下,包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞在内的整个神经血管单位都会上调SUR1–TRPM4通道。中风后快速且不可逆的脑损伤部分由SUR1–TRPM4通道的激活引起,格列本脲靶向结合SUR1亚基并减少水肿,在临床和临床前中风模型中获得更好的结果。在人体研究中,格列本脲减弱了外周动脉扩张。然而,这些研究使用5-10mg的剂量,并没有报告MAP和HR的变化。

尽管格列苯脲是一种高亲脂性药物,但其是否通过血脑屏障(BBB)的结果存在矛盾。最近对大脑半球梗死后脑肿胀患者的研究没有调查格列苯脲对脑血流动力学的影响。然而,本研究发现,全身给药格列苯脲不会改变全身CBF或基础血管张力,也不会抑制或减弱kco诱导的血管变化。左氯丙卡林的输注增加了脑血流和脑动脉周长。这些发现证明了KATP通道在人类脑血流动力学中的重要作用。

参考文献:Al-Karagholi MA, Ghanizada H, Nielsen CAW, et al. Cerebrovascular effects of glibenclamide investigated using high-resolution magnetic resonance imaging in healthy volunteers. J Cereb Blood Flow Metab. 2021 Jun;41(6):1328-1337. doi: 10.1177/0271678X20959294. Epub 2020 Oct 7. 

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