FDA批准渐冻症治疗新药——AMX0035（Relyvrio，苯丁酸钠和牛磺酸二醇复方制剂）上市

当地时间9月29日，在争议声中，美国FDA批准了一款渐冻症（肌萎缩性脊髓侧索硬化症）治疗新药——AMX0035，也称Relyvrio。

该决定被认为再次动摇了FDA的新药审评标准。今年3月，因疗效证据不足，FDA一个独立委员会在投票中以6:4对上市申请予以初步否决。但此后，上万份来自渐冻症社区的邮件发送到了FDA办公室，要求重新评估决定。9月7日召开的二次会议上，同一个委员会则建议批准该药物。

业内分析，公众舆论或在AMX0035的获批中起到关键作用。委员会成员之一Mark Weston对新药的疗效证据不足表示失望，但依然投了“赞成票”，他对《纽约时报》表示，这是因为“无法将客观看法与自己未被满足的需求脱钩”——他也是一名渐冻症患者。

目前，全球大约有50万渐冻症患者，每年新增约6000例。患者全身肌肉会逐渐萎缩，失去语言和行动能力，平均生存期3至4年。此前，仅有两款药物在美国获批上市，但效果极其有限。其中一款药物，数据显示可能只能延缓2-3个月的生存期。

AMX0035的构思最早源于两名美国的在校本科生，他们提出将苯丁酸钠和牛磺酸二醇联合使用，可以保护大脑中因渐冻症进展而死亡的神经元。后来他们成立了一家公司，致力于该药物的研发。

AMX0035的联合发明人

CENTAUR 试验

Amylyx 的批准申请得到了 CENTAUR 2 期临床试验 (NCT03127514) 数据的支持，该试验在 137 名最近被诊断患有 ALS 且疾病进展迅速的成年人中评估了 Relyvrio。

参与者被随机分配接受口服 Relyvrio 或安慰剂，每天两次，持续 24 周（约六个月）。在 CENTAUR 结束时，大多数患者进入了一项开放标签扩展研究 (NCT03488524)，其中所有患者都接受了 Relyvrio 长达 2.5 年。

24周内，治疗组患者的ALSFRS-R评分比安慰剂组高2.32分——ALSFRS-R被认为是渐冻症药物研发的金标准，包含对12种身体机能进行评分，如行走、语言、吞咽、呼吸等。平均来说，AMX0035患者每月评分下降1.24，而安慰剂组下降1.66，AMX0035似乎延缓了疾病进展。

Relyvrio 组还显示出肌肉力量和肺功能下降较慢以及住院次数减少的趋势，但只有上肢力量的变化与安慰剂组有显着差异。

另一项揭盲后的扩展研究数据则显示，90例患者中，早期接受AMX0035治疗的患者，在住院、使用呼吸机或死亡之前的中位时间，增加了约6.5个月。

跨越 CENTAUR 及其扩展研究的其他数据还显示，与仅在试验扩展部分开始治疗的患者相比，最初分配 Relyvrio 的患者的生存期平均延长了 6.9 个月。研究结果表明，早期开始治疗的人的死亡风险降低了 43%。

数据提交给 FDA 后，一个咨询委员会以 6-4 投票认为没有足够的实质性证据支持 Relyvrio 的疗效，并指出对 CENTAUR 的担忧，包括其患者数量少、数据缺失和统计数据有问题。

虽然 FDA 的最终决定最初预计在 6 月 29 日做出，但监管机构将其决定推迟了三个月，以便能够审查 Amylyx 提交的新数据，FDA 认为这是对申请的重大修改。

FDA批准一波三折

这些数据最初并未打动FDA，包括入组人数较少、试验细节设计和执行层面的缺陷等，2021年4月，FDA认为需要等更大规模的3期临床结果出炉——2024年中旬，才能接受该药的上市申请。

2021年9月，FDA改口，允许该药以2期临床试验的结果进行上市申请，但需进一步评估。2022年3月，FDA的一个独立顾问委员会召开会议，最终以6:4的反对性投票结果，认为2期临床数据不足以证明AMX0035有效。

但仅仅又过了6个月——期间没有任何新的疗效数据出炉，9月7日，FDA的态度发生了根本性的改变。直到昨日（29日），AMX0035正式获批上市。

“该公司可以在等待更好证据的同时，免费为患者提供治疗。但我认为现在还没有达到标准，允许他们出售这种药物。”美国国立卫生研究院Kenneth Fischbeck博士对《纽约时报》表示，他在会议上投了反对票。

Kenneth Fischbeck博士不是唯一持反对态度的专家，不少人对FDA的“弹性标准”表示担忧，如果FDA为AMX0035开了“绿灯”，那未来碰到类似情况，界限又在哪里？降低多少标准才算合适？

事实上，作为新药审评的权威机构，FDA决定的影响往往是多方面的。

目前，渐冻症的发病机制仍不明确，AMX0035的获批是否意味着其治疗路线获得了“官方认可”？若大量与渐冻症相关的科研、商业开发等人力、物力、时间因此投入到该技术路线，最终AMX0035却被证明失败，是否反而耽误了渐冻症治疗的发展？