大咖解读：识别与夜间遗尿症相关的基因位点：一项全基因组关联分析

● 夜间遗尿症的病理生理机制包括夜间尿量增多、睡眠时膀胱功能异常以及膀胱充盈信号无法觉醒

● PRDM13、SIM1和EDNRB的生物学功能均与夜间遗尿症的病理生理机制相关

● 6号及13号染色体上的先导变异体与夜间遗尿症显著相关

研究背景

夜间遗尿症（又称尿床）是一种常见疾病，可定义为5岁后睡眠期间的不自主排尿¹。一项纵向研究发现，4.5岁和9.5岁儿童每周夜尿频率＜2晚的患病率分别为30%和8%，而4.5岁和9.5岁儿童每周尿床频率≥2晚的患病率分别为8%和1.5%²。对于大多数儿童来说，夜间遗尿症会导致社交障碍、心理困扰及沉重的负担。近30%的患儿存在行为障碍，其中注意缺陷多动障碍（ADHD）最为常见³。

目前认为夜间遗尿症是三种病理生理机制相互作用的结果。这三种机制包括睡眠时膀胱功能异常、夜间尿量增加（夜间多尿）以及膀胱充盈信号无法觉醒⁴。因此，夜间遗尿症的治疗方法主要针对这些病理生理机制。目前夜间遗尿症的一线治疗方案包括遗尿报警器疗法和去氨加压素。但仍有多达1/3的患儿使用这些治疗方案后无效，因此亟需寻找新的治疗方案⁵。

夜间遗尿症是一种呈现高度家族遗传性的疾病。据研究估计，在双胞胎男孩与女孩中夜间遗尿症的遗传率分别为67%与70%，提示生物学机制而非心理社会环境因素是该疾病发病机制的主要决定因素⁶。

尽管在二十世纪九十年代开展的大型夜间遗尿症多重家族性遗传分析建立了与 4p16.1、8q、12q、13q13-14.3及22q11染色体区域的关联，但这些研究均未寻找或发现致病变异体。三项针对常见变异体候选基因的关联研究[研究DRD4（11p15.5）、NOS1 （12q24.22）、NOS3（7q36.1）及HTR2A（13q14.2）]得出了模棱两可的结果^7-14。为此，Jørgensen C等研究者在2021年的《Lancet Child Adolesc Healt》上发表了一项全基因组关联分析（GWAS），旨在识别与夜间遗尿症相关的遗传变异体，并探索其遗传结构和潜在的生物学机制¹⁵。

研究方法

本研究借助iPSYCH（基于丹麦人口的大型病例队列，2012年在其中发现了夜间遗尿症病例，其确诊依据为国际疾病与相关健康问题统计分类第十版ICD-10疾病编码及在丹麦登记的去氨加压素处方记录）探讨夜间遗尿症的GWAS。在不相关个体的遗传同质样本中使用相关协变量的逻辑回归完成GWAS。同时在一个来自deCODE遗传学的独立冰岛样本中，分析全基因组显著变异体与夜间遗尿症的相关性。此外，由大型GWASs的汇总统计数据构建ADHD和孤独症谱系障碍（ASD）的标准化多基因风险评分，分析ADHD和ASD与夜间遗尿症的相关性。

研究结果

本研究共纳入3882例确诊的夜间遗尿症病例（其中1240例采用ICD-10疾病编码确诊；3443例由去氨加压素处方史确诊，其中 801例同时满足ICD-10疾病编码）和31073例对照病例（非夜间遗尿症）。最终发现两个基因位点上的6个遗传变异体（6q16.2染色体上的5个变异体，13q22.3染色体上的1个变异体）超过了全基因组显著性阈值（P<5×10⁻⁸，图1）。

图1  夜间遗尿症全基因组关联研究结果的曼哈顿图

6个遗传变异中有两种先导变异体与夜间遗尿症显著相关，分别为rs9376454（染色体6q16.2），OR为1.199（95%CI 1.135-1.267；P=9.91×10^-11）和rs60721117（染色体13q22.3），OR为1.149(1.095-1.205；P=1.21×10^-8）。其他4个为次级变异，但当与先导变异进行关联分析时，次级变异与夜间遗尿症均无显著相关性（表1）。

表1  与夜间遗尿症相关的两个全基因组显著位点的全基因组显著变异体

在对iPSYCH2012和deCODE汇总数据的荟萃分析中发现，6个遗传变异体均显示与夜间遗尿之间存在显著相关性（P<5×10^-8）（图2）。

图2  iPSYCH2012、deCODE和选定亚样本中夜间遗尿症风险等位基因的OR值

ADHD的多基因风险评分与未合并ADHD的夜间遗尿症风险增加显著相关（OR 1.06, 95%CI 1.01-1.10；P=0.011），而ASD的多基因风险评分与未合并ASD的夜间遗尿症风险无显著相关性(1.03, 0.99-1.07；P=0.13）（图3）。

图3  多基因风险评分十分位数的夜间遗尿症OR值