从小村庄到世界顶尖癌症研究中心：王淩华绘制泛癌T细胞图谱，利用大数据对抗癌症

肿瘤浸润T细胞（TIL）是肿瘤免疫微环境（TIME）的重要组成部分，并在各种情况下显示出抗癌功效，例如CAR-T细胞疗法、TIL疗法和免疫检查点阻断疗法。然而，TIL在表型和功能上极具多样性，它们的特征决定了抗癌治疗的有效性和潜在的副作用。

随着T细胞主导的或联合疗法迅速扩展到治疗不同类型的癌症，并产生不同的治疗反应，全面了解肿瘤浸润T细胞（TIL）生物学对于有效地对患者进行分类和推进未来的治疗至关重要。

2023年5月29日，德州大学MD安德森癌症中心王淩华教授（初砚硕博士为论文第一作者）团队在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance 的研究论文。

该研究对T细胞状态的巨大多样性以及它们在复杂的肿瘤微环境中的关系和作用提供了更深入的了解，为理解癌症免疫治疗的疗效带来了新的视角。

这个新的泛癌症单细胞T细胞图谱整合了27个单细胞RNA测序数据集，包括来自MD安德癌症中心的9个特有数据集，涵盖16种癌症类型。这是迄今为止肿瘤微环境中存在的T细胞异质性的最详细图谱，并显示了它们的表型状态以及每种状态的相对比例如何在确定免疫治疗的有效性和潜在不良反应的可能性方面发挥关键作用。

论文通讯作者、MD安德森癌症中心王淩华副教授表示，这种大型数据集和全面泛癌症分析提供了一个机会，让我们可以看到在研究单一类型的癌症以及少数癌症类型时无法看到的东西，希望这些高分辨率图谱，包括全面表征的T细胞状态，成为促进未来T细胞研究和生物标志物发现的宝贵资源。

这项研究的一个值得注意的发现是先前描述的T细胞应激反应状态（T cell stress response state，TSTR），在以前的单细胞研究中，这些T细胞经常被忽视或被认为是与组织分离有关的人工产物。然而，在这项最新研究中，有了大量可用的数据，研究团队将这些细胞识别为一个明显独特的群体，与其他CD4+或CD8+T细胞亚群不同，并使用多种空间分析方法验证它们在原位的存在。

TSTR细胞可以被认为是一类“筋疲力尽”的T细胞，就像一个压力大的人可能工作效率较低一样，TSTR细胞似乎在对抗癌症方面也效果较差。虽然TSTR细胞和耗竭T细胞（exhausted T cells）都可能功能失调，但TSTR细胞似乎遵循独特的分化路径，与耗竭T细胞的轨迹不同。

TSTR细胞以热休克基因高表达为特征，重要的是，在免疫检查点阻断治疗后，CD4+和CD8+T细胞中TSTR细胞的比例显著提高，特别是在无反应的患者中。这表明TSTR细胞可能在免疫治疗抵抗中发挥作用。这种新的T细胞状态为我们对复杂的癌症生物学的理解增加了一个额外的层面，并为未来的治疗提供了一个潜在靶点。

王淩华表示，在许多不同类型的肿瘤中都发现了这些TSTR细胞的存在，这一事实为具有高转化潜力的可能性开辟了一个新的世界。研究T细胞应激反应的机制，了解这些应激T细胞是如何在肿瘤微环境中被诱导的，以及了解如何停止或逆转这种TSTR状态，可以促进更有效癌症治疗策略的开发，这可能帮助免疫治疗惠及更多癌症患者。

这项研究还强调了大型综合数据集在肿瘤学中的巨大价值。这个泛癌T细胞图谱展示了大数据的力量，揭示了肿瘤内T细胞的复杂图景。在这项研究中，研究团队共描述了32种T细胞状态，并进一步确定了CD4+调节型T细胞中的7个不同亚群，CD4+滤泡辅助型T细胞中的5个不同亚群，以及增殖型T细胞中的8个不同亚群。这些发现都强调了肿瘤微环境中T细胞状态的广泛异质性，以及进一步了解这些状态如何促进疾病进展和免疫治疗反应的必要性。

研究团队在网站https://singlecell.mdanderson.org/TCM/分享了他们的这些T细胞图谱，这个由该团队开发的门户网站允许内部和外部用户进行可视化和交互式查询地，而不需要拥有生物信息学技能。

此外，研究团队团队还开发了一个名为TCellMap的工具，该工具使研究人员能够通过与该研究生成的高分辨率T细胞图对齐，从这些数据集中自动注释T细胞。王淩华表示，希望这些资源将证明对T细胞进行深入分析的价值，从而推动进一步的发现并最终带来增强T细胞治疗效果的策略。

最后，王淩华表示，这项研究的局限性之一是，我们对大多数分析数据集没有相应的T细胞受体数据，还不确定是什么触发了TSTR状态，也不知道它们起源于哪个T细胞亚群，还不清楚这些TSTR细胞是否对肿瘤细胞有特异性，以及它们如何与肿瘤微环境中的其他细胞交流并影响它们。这些问题都需要进一步研究来回答。

从农村女孩到世界顶尖癌症中心

王淩华是MD安德森癌症中心终身教职副教授，主要研究方向是正常细胞如何癌变以及癌细胞如何产生耐药性。

MD安德森癌症中心官网曾报道过王淩华教授的一路走来的历程。

王淩华在中国的一个小村庄出生并长大，家人希望她走一个年轻女性的传统道路——成为一名家庭主妇，照顾孩子。事实上，由于家里还有三个弟弟要照顾，她本不应该读完中学。为了拥有一个不一样的生活，她自小努力学习，并取得了优异成绩，这也引起了老师和校长的注意，他们鼓励王淩华的父母让她继续上学。

在大学里，王淩华靠奖学金支付学费，也是在这里，她对学习的热爱与日俱增。王淩华说道，从小到大，我从来没有自己的书可读，第一次看到大学图书馆的时候，简直不敢相信有这么多书。

王淩华从小就想成为一名医生，她觉得这样就更好地可以帮助别人。从中山大学医学院毕业后，她获得了眼科执业医生执照。但几个月后，她的丈夫决定去东京攻读博士学位。为了不分开生活，她决定一起前往东京并开始新的学习，在东京大学开始了癌症基因组学的博士学医生涯。王淩华表示，这段学习经历为自己打开了全新的世界并激发了自己的激情，让自己意识到研究癌症基因组可以改变癌症的诊断和治疗，一样可以帮助癌症患者。在那之后，她迷上了癌症基因组学和数据科学。

在获得博士学位后，王淩华于2012年前往美国贝勒医学院进行博士后训练。2016年，她在人类基因组年会上作报告时遇到了MD安德森癌症中心基因组医学主席Andy Futreal博士。王淩华后来回忆道，当时自己走到Andy Futreal面前，询问MD安德森癌症中心是否可以提供终身教职的职位。2017年，王淩华在MD安德森癌症中心建立了自己的独立实验室。

MD安德森癌症中心是全美最大的癌症中心，也是公认的全世界肿瘤学和癌症治疗最好的医院。癌症免疫治疗先驱、免疫检查点概念的提出者、2018年诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·艾利森（James Allison）教授就来自MD安德森癌症中心

王淩华实验室的研究方向

在MD安德森癌症中心，王淩华实验室致力于利用大数据对抗癌症，研究正常细胞如何癌变，以及癌细胞如何产生耐药性。她的实验室正在努力确定癌前病变肿瘤进展过程中的最早事件，从而发现新的癌症生物标志物和治疗靶点。她的实验室还专注于了解析细胞可塑性，即癌细胞如何适应微环境并避免受到自身免疫系统或来自癌症疗法的攻击。

王淩华表示，细胞可塑性有助于癌症的发生、发展和转移。如果我们能更好地了解这一过程，就能开发出有效的治疗策略来克服耐药性。

自2017年成立独立实验室以来，王淩华实验室一直非常高效且成果丰硕，目前已发表多篇重要论文，包括 Nature、Nature Medicine（3篇）、Cancer Discovery（3篇）、Cancer Cell、Lancet Oncology、Journal of Clinical Oncology、Gut（2篇）、Science Translational Medicine、Nature Communications（5篇）等等。

基因组医学的未来

王淩华认为，数据科学、机器学习和人工智能的兴起，将推动精准和预测性肿瘤学的发展，并加速药物研发进程。基于这些进步，我们将来就能准确预测癌症患者对治疗的反应，以及复发和不良反应风险，为患者选择最好的治疗方法。

而且，也许最重要的是，通过使用大数据和预测分析来确定癌症风险，研究人员将能够识别更好的生物标志物，从而在早期发现癌症，制定更好的预防策略来降低癌症患病风险。她说道，希望在不久的将来看到数据科学和临床实践的成功整合。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02371-y

https://faculty.mdanderson.org/profiles/linghua_wang.html