Cell Death Dis：HMGA1通过抑制自噬加重糖尿病心肌病患者的心功能不全
2020-03-17 MedSci原创 MedSci原创
流行病学研究表明，糖尿病（DM）与心力衰竭（HF）密切相关；在2型糖尿病的患者人群中，心力衰竭比心肌梗塞更为常见。结构转录因子HMGA1，对糖尿病心肌病的心脏重塑的影响尚不明确。
流行病学研究表明，糖尿病（DM）与心力衰竭（HF）密切相关；在2型糖尿病的患者人群中，心力衰竭比心肌梗塞更为常见。HMGA1作为一种结构转录因子，在分子及细胞水平上参与细胞周期进程、胚胎发育、肿瘤转化、分化、凋亡细胞代谢及DNA修复等一系列生物学过程。然而，其对于糖尿病心肌病中的心脏重塑（指心脏炎症、细胞凋亡及功能障碍）的影响目前尚不清楚。
在该研究中，研究人员发现HMGA1在糖尿病小鼠的心脏及高糖刺激处理的心肌细胞中高表达。过表达HMGA1能够加速高糖诱导的心肌细胞炎症及细胞凋亡反应，而敲低HMGA1可以缓解这些反应。在链霉素诱导的糖尿病小鼠模型中，通过AAV9病毒转运系统在小鼠心脏中过表达HMGA1则会恶化炎症反应、增加细胞凋亡反应，并加速心脏功能障碍。通过AAV9-shHMGA1敲低内源HMGA1可以改善糖尿病小鼠的心脏重塑。
机制研究发现，HMGA1可以通过调节P27/CDK2/mTOR信号转导通路来抑制自噬形成，而非降解。 敲低CDK2或过表达P27可缓解过表达HMGA1所诱导的体外恶化作用。在糖尿病小鼠心脏中，过表达P27能够抵消过表达HMGA1诱导的心脏重塑恶化。荧光素酶报告基因实验证实，HMGA1对于P27的调节作用主要是由miR-222所介导的。此外，miR-222拮抗剂可以抵消过表达HMGA1所诱导的恶化作用。
综上所述，HMGA1可以通过直接调节miR-222启动子活性，加强P27/mTOR诱导的自噬反应，进而提高糖尿病心肌病的发病风险。
原始出处：
Wu et al. High-mobility group AT-hook 1 promotes cardiac dysfunction in diabetic cardiomyopathy via autophagy inhibition. Cell Death and Disease (2020) 11：160
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