Nature Medicine：重磅！晚期癌症患者100%治疗反应！88%完全缓解！双特异性靶点CAR-T疗法1期临床试验结果公布
2021-07-30 “上海细胞治疗工程技术研究中心”公众号 “上海细胞治疗工程技术研究中心”公众号
再给CAR-T细胞一个识别的靶点，双倍识别，可以更好地发挥治疗效果.
关于CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的强大治疗效果，在之前的多篇文章中我们都已经做过介绍。但是在接受CAR-T细胞治疗后，有一部分患者会面临再次复发的情况。在对这些患者进行复查后发现很多患者会丢失掉CAR-T细胞针对的靶点从而导致疗法失效。
举个例子，目前CAR-T细胞疗法最常见的治疗靶点就是CD19，——这个CD19就相当于是癌细胞的特征，只要是有这个靶点的癌细胞都会被找到并且被消灭。狡猾的癌细胞为了不被消灭，就想办法隐藏或者降低CD19的表达，这样失去了癌细胞的特征性靶点，CAR-T细胞自然无法针对性的进行杀伤。而针对CD19靶点的CAR-T细胞一般就被叫做CD19-CAR-T细胞。
T细胞（图片来源：Pixabay官网）
有没有什么办法可以解决这个问题呢？为此，研究人员想到：既然识别1个靶点失效了，那么我们再加一个识别靶点是不是可行呢？简单来说，就是再给CAR-T细胞一个识别的靶点，双倍识别，可以更好地发挥治疗效果——而另一个选择的靶点也是B细胞经常表达的一个分子CD22，从而构建了双特异性靶点CD22-CD19-CAR-T细胞疗。
那么双特异性靶点CAR-T细胞疗法的治疗效果如何呢？发表在《Nature Medicine》杂志上1期临床试验就公布了最新的治疗数据！
本次研究中，一共有39名患者被纳入研究，包括17名急性B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL）患者和22名高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，最终有38名患者接受了CD22-CD19-CAR-T细胞疗法。
值得注意的是，在平均中位年龄为47岁的B-ALL患者群体中，有71%的患者是接受过同种异体造血细胞移植 (HCT) 后疾病进展，其中有65%此前接受过CD19定向治疗（包括1例患者此前接受过CAR-T细胞治疗），同时有29%的患者此前接受过CD22治疗。LBCL队列的患者此前均为接受过CAR-T细胞治疗，其中也有4名接受过自体干细胞移植。这些患者均是在多项治疗后疾病进展的情况下接受了双特异性靶点CAR-T细胞疗法。
首先，我们来看下B-ALL患者在接受治疗后的反应，主要反应评估在接受治疗后28天进行评估。结果如下：
所有的17例患者病情均达到缓解，整体缓解率100%；
其中14例患者完全缓解，完全缓解率82%：
剩下的3例患者为部分缓解。
另外在此研究中有一名患者在接受治疗后6个月病情得到了改善，使得整体的完全缓解率上升达到了88%，患者的情况如下图所示：在接受治疗后6个月，发现整体情况出现了缓解。
1位患者在接受治疗后6个月出现缓解情况（图片来源：参考资料1）
B-ALL患者的中位随访时间为9.3个月，患者的中位总生存期为11.8个月，无进展生存期为5.8个月。
另一组LBCL患者主要反应评估则是在接受治疗3个月后进行。整个队列的总体反应率为62%，完全缓解率为29%，平均中位随访时间为10个月，中位总生存期为22.5个月，并且可能会随着随访时间的继续而延长。
另外研究人员对肿瘤样本可以评估的患者进行了ct DNA检测，其中在持续缓解的患者体内未检测到ct DNA，而临床进展的患者则出现了ct DNA升高的情况，这也表明ct DNA对于判断治疗后患者的反应有着对应的指导意义。
对LBCL患者进行的ct DNA检测
当然，作为双靶点的CAR-T细胞疗法，其治疗副作用是否更大呢？在本次治疗中，有29名患者出现细胞因子风暴（CRS），但多数级别较低，2名患者出现了3级及以上的CRS；其中14名出现了神经毒性反应，4人为3级及以上的神经毒性反应，出现的副作用都得到了有效应对和控制。
从本次的1期临床实验结果来看，双特异性靶点的治疗效果十分喜人。同时，CAR-T细胞疗法也有了很多创新的实验，比如利用CAR-T细胞在肿瘤部位释放PD-1抗体，在肿瘤局部解除免疫抑制，更好地发挥抗肿瘤作用。
原始出处：
Spiegel， J.Y.， Patel， S.， Muffly， L. et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies： a phase 1 trial. Nat Med (2021). https：//doi.org/10.1038/s41591-021-01436-0
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