FDA 批准达拉非尼+曲美替尼用于儿童BRAF V600E 突变的低级别神经胶质瘤

达拉非尼（Dabrafenib）和trametinib是靶向治疗，通过特定的基因或蛋白质变化来攻击癌细胞的治疗方法。Dabrafenib靶向具有某些BRAF突变的细胞，并阻止改变的BRAF蛋白发送生长信号，曲美替尼阻断了帮助发送这些信号的蛋白质的活性。在一项研究中显示达拉非尼和曲美替尼在缩小肿瘤和控制肿瘤方面比标准化疗更安全、更好。达拉非尼 （dabrafenib）和trametinib联合用药，两种药物联合使用治疗黑色素瘤（(一种皮肤癌)已经扩散或无法通过手术切除）以及晚期(III期)黑色素瘤手术后或用于晚期非小细胞肺癌。

FDA 已批准 dabrafenib (Tafinlar) 和 trametinib (Mekinist) 用于治疗 1 岁及以上患有低级别神经胶质瘤且需要全身治疗的 BRAF V600E 突变儿科患者。

FDA 还批准了这两种药物的新口服制剂，适用于无法吞咽药片的患者。

该监管决定得到了 2/3 期 TADPOLE 试验 (NCT02684058) 数据的支持，该试验表明接受达拉非尼加曲美替尼治疗的患者 (n = 73) 的总体缓解率 (ORR) 为 46.6% (95% CI, 34.8) %-58.6%），而接受卡铂加长春新碱治疗的患者为 10.8%（95% CI，3.0%-25.4%）（n = 37；P < .001）。

达拉非尼/曲美替尼组患者的中位反应持续时间为 23.7 个月（95% CI，14.5-不可估计 [NE]）； 这是卡铂/长春新碱组的 NE（95% CI，6.6-NE）。 达拉非尼/曲美替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 20.1 个月（95% CI，12.8-NE），卡铂/长春新碱为 7.4 个月（95% CI，3.6-11.8）（HR，0.31；95% CI， 0.17-0.55；P < .001）。

“儿科癌症研究对于为人群发现新的治疗方法至关重要，”医学博士、FRCPC、TADPOLE 试验首席研究员和病童医院 (SickKids) 名誉副科学家 Eric Bouffet 在新闻稿中表示。 2 “根据患者肿瘤的独特遗传特征开发靶向治疗是儿科癌症治疗的未来。”

多中心、开放标签的 TADPOLE 试验招募了需要首次全身治疗的世界卫生组织 1 级和 2 级低级别胶质瘤患者。 BRAF 突变状态通过本地或中心实验室测试前瞻性地确定，并且还通过中心实验室测试对可用肿瘤样本进行回顾性测试以评估突变状态。

患者需要年龄在 12 个月到 17 岁之间，患有 BRAF V600 突变的低级别胶质瘤，在手术切除后疾病进展，或者是非手术候选人，因为有神经功能损害和进展的风险，需要开始首次全身治疗 .3 还需要可测量的疾病。

关键排除标准包括既往使用达拉非尼、曲美替尼或其他 RAF、MEK 或 ERK 抑制剂治疗； 有使用卡铂或长春新碱的过敏反应史或禁忌症； 过去 3 个月内进行过干细胞移植； 或有心脏病史。

患者以 2:1 的方式随机分配接受达拉非尼加曲美替尼或卡铂加长春新碱。1 实验组患者接受基于年龄和体重的达拉非尼加曲美替尼给药，直至不再产生获益或出现不可接受的毒性 . 对照组接受 175 mg/m2 卡铂和 1.5 mg/m2（体重小于 12 kg 的患者为 0.05 mg/kg）长春新碱，作为一个 10 周的诱导疗程，随后是八个 6- 周周期的维持治疗。

基于神经肿瘤学反应评估 (RANO) 低级别胶质瘤 (2017) 标准的独立审查的 ORR 作为试验的主要终点。 次要终点包括 PFS 和总生存期 (OS)。

在中期分析时，当所有患者完成至少 32 周的治疗或提前停止治疗时，对照组有 1 人死亡。 中期分析的 OS 数据未达到统计学意义。

关于安全性，在接受达拉非尼/曲美替尼治疗的儿科患者群体（n = 166）的汇总数据中，超过 20% 的患者报告的最常见的任何级别不良反应 (AE) 包括发热 (66%)、皮疹 ( 54%）、头痛（40%）、呕吐（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、疲劳（31%）、皮肤干燥（31%）、腹泻（30%）、恶心（26%）、鼻衄和 其他出血事件 (25%)、腹痛 (24%) 和痤疮样皮炎 (23%)。

超过 2% 的患者最常见的 3/4 级实验室异常包括中性粒细胞计数减少 (20%)、谷丙转氨酶升高 (3.1%) 和天冬氨酸转氨酶升高 (3.1%)。

“检测低级别神经胶质瘤患者的基因突变比以往任何时候都更加重要。 FDA 的批准可能为患有 BRAF V600E 低级别胶质瘤的儿科患者带来新的希望，”儿童国家医院神经科学和行为医学中心高级副总裁 Roger Packer 医学博士在一份新闻稿中表示。 这有可能改变医疗保健提供者治疗这些儿科患者的方式，与化疗相比提供了显着的进步。”

参考资料：

1. FDA approves dabrafenib with trametinib for pediatric patients with low-grade glioma with a BRAF V600E mutation. News release. FDA. March 16, 2023. Accessed March 16, 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/
2. Novartis Tafinlar + Mekinist approved by FDA for pediatric patients with BRAF V600E low-grade glioma, the most common pediatric brain cancer. News release. Novartis. March 16, 2023. Accessed March 16, 2023. https://www.novartis.com/news/media-releases/
3. Phase II pediatric study with dabrafenib in combination with trametinib in patients with HGG and LGG. ClinicalTrials.gov. Updated January 30, 2023. Accessed March 16, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02684058