JNNP:路易体痴呆、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹患者血浆神经退行性变生物标志物的差异水平
2022-02-15 MedSci原创 MedSci原创
临床诊断和临床试验将受益于可扩展的非侵入性生物标记物，从正电子发射断层扫描（PET）成像和脑脊液（CSF）分析转向基于血液的分析。近年来，出现了许多新的血浆生物标记物，但是还需要评估其鉴别诊断和试验监
临床诊断和临床试验将受益于可扩展的非侵入性生物标记物，从正电子发射断层扫描（PET）成像和脑脊液（CSF）分析转向基于血液的分析。近年来，出现了许多新的血浆生物标记物，但是还需要评估其鉴别诊断和试验监测的潜力。在这里，本研究联合评估了阿尔茨海默病（AD；最常见的神经退行性痴呆）、路易体痴呆（LBD）、路易体痴呆（DLB）和帕金森病痴呆（PDD）的生物标志物，额颞叶痴呆（FTD）和进行性核上性麻痹（PSP）。生物标记物对于AD（包括临床前阶段）是最先进和最有效的，用于诊断和疾病改良治疗试验。
淀粉样蛋白是使用脑脊液中42和40个氨基酸形式的Aβ来测量的，或者使用带有与Aβ结合的配体的PET（PET-β）来测量的。使用磷酸化Tau或带有与Tau结合的配体的PET的CSF水平测量Tau，并使用MRI、氟脱氧葡萄糖PET或CSF总Tau测量神经退行性变。然而，此类生物标记物在大规模或频繁应用方面具有挑战性，还需要证据证明其在多个痴呆症中的表现和差异。脑脊液和血浆中的神经丝光（NfL）是神经轴突损伤的标志物，已被确定为不同类型痴呆症神经退行性变的生物标志物。同时，神经炎症与痴呆症的发展有关，血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞活化的标志物，在AD早期和认知正常的老年人中升高，这些老年人根据大脑β负荷有患AD的风险。
本研究有四个主要目的。首先，在一个多中心记忆临床队列中，测量患有PET-β阳性MCI（MCI+）和AD（MCI+AD）、LBD、FTD、PSP和对照组的老年参与者的血浆神经退行性变生物标志物（p-tau181、Aβ42/40比值、NfL和GFAP）水平。第二，与对照组、LBD、FTD和PSP相比，测试这些生物标记物准确分类MCI+AD诊断的能力。第三，测试血浆生物标记物检测LBD中是否存在AD病理的能力，最后，检查血浆生物标记物与基线认知功能和随后的纵向下降之间的关系。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（）。
该研究包括来自五个诊断组的300名参与者。健康对照组没有急性身体疾病，没有认知问题，并且在日常生活的功能活动方面独立。MCI PET-Aβ阳性参与者通过主观记忆报告的存在。本研究采用Addenbrooke认知检查修订版（ACE-R）测量认知功能。ACE-R包含认知功能的五个领域（注意/定向、记忆、语言流利性、语言、视觉空间）。通过静脉穿刺获得血样，并在EDTA管中采集。他们被离心以分离血浆，等分并储存在实验室−70°C，直到进一步分析。血浆分析在英国痴呆研究所生物标记物实验室进行。采用高灵敏度单分子免疫分析法（Simoa）测量神NfL和胶质纤维酸性蛋白GFAP。在比较LBD PET-β阳性和PET-Aβ阴性LBD之间的血浆生物标志物时，使用协方差模型分析，以年龄和性别作为协变量。在每个痴呆诊断组中，分别使用以年龄和性别为协变量的线性回归模型测试血浆生物标志物和基线ACE-R之间的相关性。
不同诊断组的血浆生物标记物水平。协方差分析显示对所有四个标记物的诊断都有显著影响。
与所有其他组相比，MCI+AD组P-tau181升高。MCI+AD组的Aβ42/40低于对照组和FTD组。与对照组相比，NfL在所有痴呆患者中均升高，而GFAP 还有LBD在MCI+AD患者中升高。血浆生物标志物可分为MCI和AD 与对照组相比，FTD和PSP具有较高的准确性，但在区分MCI+AD和LBD方面能力有限。在比较PET-Aβ阳性和阴性LBD时，血浆生物标记物水平没有差异。P-tau181、NfL和GFAP与特定疾病模式下的基线和纵向认知能力下降相关。
PET-β阴性与PET-Aβ阳性LBD患者的血浆生物标志物
与其他痴呆患者相比，AD谱系患者血浆p-tau181水平较高，Aβ42/40比值较低。此外，LBD和AD患者的GFAP水平均升高。FTD和PSP患者的NfL水平较高，但其他生物标志物没有显著增加。Αβ42/40、NfL和GFAP在从FTD和PSP分类MCI+AD方面表现良好。血浆生物标记物在鉴别LBD中共存的AD病理学方面的潜力有限，至少在脑淀粉样蛋白方面是如此。p-tau181和GFAP与PSP的基线认知功能相关，NfL与MCI+AD组的基线认知相关。此外，p-tau181和GFAP与MCI+AD组的纵向认知功能下降有关，这表明它们可能具有潜在的预后价值。AD和LBD中GFAP的升高与之前在这些情况下血清和CSF GFAP升高的研究结果一致，并有助于为神经退行性疾病中神经炎症的参与提供证据。进一步的研究需要探索血浆GFAP升高的病理生理学，以及它是否反映了特定脑区或疾病阶段的神经炎症，例如，DLB中的小胶质细胞激活与疾病的早期阶段有关。但是，没有观察到FTD和PSP中GFAP的水平升高。
研究结果表明，神经退行性疾病的血浆生物标志物具有很强的诊断和监测潜力，其具有易获得性、方便性、低成本和可重复性的特点。
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