奥密克戎成为百变灵猫，科学认知应该与时俱进

有关奥密克戎诸多疑问，众说纷芸。其实，对于奥密克戎的讨论，不应该是静态观念，一定要与时俱进。

记得国内一个大的自媒体这几天引用了《新英格兰医学》杂志上一篇文章，说戴口罩减少了大流行的风险，也引发很多争议。事实上，戴口罩并不代表对所有人，所有时间都有益，同样要与时俱进，动态看这个问题。象美国CDC建议戴口罩能减少疫情的传播，以下情况建议戴口罩：（1）当您外出到公共场合，或者身边有任何不住在您家里的人的时候， （2）如果您生病了，在家里和别人互动时，（3）当您在家里照顾生病的人时。但是，以下人士不应佩戴口罩（1）两岁以下的儿童，（2）呼吸困难的人士，（3）在没有他人帮助下不能摘下口罩的人士。同样，对于戴口罩，国际上各个国家的医学指南也是不断变更的。因此，不能说必需戴，或必需不戴，而是更科学地看待戴口罩带来的利弊的问题。本文这里不谈戴口罩的问题，针对奥密克戎发展和未来一些感兴趣的问题，用科学，动态的眼光去描述。

一、WHO：奥密克戎有超过500个亚变体传播，但是没有一个被认为是“值得关注的突变株（VOC）”

最近，WHO针对奥密克戎出现1年来，给了一个总结。

认为，自从奥密克戎出现以来，它一直在不断进化。今天，已经有超过500个亚系的变体在传播，但没有一个被确定为新的“值得关注的突变株（VOC）”。到目前为止，Omicron的这些亚系有很多共同点：它们都具有高度的传播性，在上呼吸道中复制，与以前的值得关注的突变株相比，往往造成较轻的疾病，而且它们都有使它们更容易逃避以往免疫力的突变。这意味着奥密克戎的这些亚系对公共卫生的影响以及应对它们的方式是相似的。

图：该图以灰色显示报告的 COVID-19 病例，以蓝色显示死亡； Omicron 的影响显而易见。 虽然 Omicron 与 Delta 相比没有那么严重，但全世界仍有大量人死于这种变异。 最近全球 COVID-19 检测的下降意味着我们比以往任何时候都低估了真实病例数。（图源：WHO网站）

从上图可以看到Omicron带来的死亡，即使是高峰期带来的死亡也没有Delta等变种多。当然，随着Omicron大量快速变异，死亡人数呈现持续下降。对于感染人数，事实上，随着变种的传播力越来越强，实际感染人数应该越来越多，但是报道的感染人数却持续降低。可能原因之一是因为大量的无症状人群出现，这些人群并不进行就医或检测; 同时，全球对新冠的检测和重视程度同样快速下降，因此，“确诊”的人数在全球持续下降。

当然，WHO仍然提到未来有可能病毒会在动物体内不断进化，有可能进化出一些高危险的突变体的可能，因此，仍然保持关注。

但是经过这一年，奥密克戎不是昙花一现，而是一直坚挺！不象此前的α，德尔塔等毒株，只坚持几个月就退场了。因此，国际上一直有科学家建议将奥密克戎与新冠病毒进行区分，认为二者应该被划为不同的病毒。

二、奥密克戎堪称“百变灵猫”，未来哪个亚变体主导仍然未可知

从美国的最新数据来看，奥密克戎堪称“百变灵猫”，各种变体层出不穷，各领风骚几个月。从最新的数据来看，BA.5已进入尾声，取而代之的是BQ.1和BQ.1.1，分别占27.9%和29.4%，合计占有57.3%，是绝对的主导病毒了。而BA.5快速退至19.4%。而在全球其它地方流行的XBB.*也开始在美国被独立记录，目前占比为3.1%，BN.1为2.9%。

其中XBB从1.0%，1.7%，2.4%，3.1%这样的增长趋势，换算起来，周增长达到45%，是所有亚变体中速度最快的，超过BQ.1.1，它为30%左右。意味着在BQ.1.1和BQ.1达高峰后不久，XBB可能会逐步成为主导毒株（之一）。事实上，在亚洲多个国家，XBB早已成为主要毒株。不过，这样的预测仍然具有不确定性，因为亚变体仍然不断变异，也许会有更优势变异株出现。

从病毒的演化来看，主要看其传播能力（即与ACE2的结合力），以及免疫逃避能力，因此，下图一直受到关注。

从这张图看，处于右上方对角线位置的病毒亚变体最具有发展潜力。从这里来看，CZ.1，DB.1, XBB.1.5，BR.2.1, XBF，CH.1.1等可能更具有发展潜力。象BN.1虽然传播能力超强，但是免疫逃逸能力稍弱，因此，在实际病毒的竞争中，每周上升约20%，速度不及BQ.1和BQ.1.1。XBB.*已进化为大量的亚变体，包括XBB.1.3,XBB.1.4,XBB.1.5,XBB.3.1,XBB.4.3。从下图来看，比较有潜力的可能是XBB.1.5，虽然XBB.4.1的免疫逃逸能力超强，但是传播力不足。

从英国的一组数据来看，结果可能有一定的变化。虽然目前，也是BQ.1.1占主导地位，相对于BA.5.2的每周传播能力而言，BQ.1.1传播能力提升了48.54%，超过BQ.1*和BN.1，但是它低于XBB的56.4%。说明XBB可能更具有竞争优势。这个数据与美国的类似。

如果把BA.1/2与BA.4/5谱系的传播画出图谱，可以类似如下的图谱。这张图谱最新更新是11月24日。

这两张图眼花缭乱，总结起来就是：病毒突变越来越多，进化越来越复杂，未来变种只会越来越多。

三、疫苗还有作用吗？

突变的结果带来的传播力不断上升，免疫逃逸能力也不断增强。最新一篇预印本文章研究了采用最新的二价mRNA疫苗作为第4针加强针对接种对不同的毒株的中和作用，如下图：

从这张图可以看出，如果此前没有感染过的人群，接种第4针加强针前，保护作用都已极弱了。如果第4针为单价的mRNA疫苗，可以看出对最新的亚变体BA.2.75.2, BQ.1.1, XBB.1作用已很微弱了。但是双价疫苗对BA.2.75.2, BQ.1.1的感染仍然有一定的保护作用，对XBB.1的作用同样很弱（FFRNT50仅55，一般建议超过100，就有一定的保护作用）。

好消息是，如果此前有感染过，且接种第4针疫苗，哪怕单价疫苗也有一定的效果，而双价的效果当然要更好一些。即使是对XBB.1，FFRNT50单价疫苗也接近100，双价达到131，当然与以前动则超过1000，完全没有可比性了。

当然，FFRNT50的值主要衡量对病毒感染的预防作用，目前国际上基本是共识，无论接种难款疫苗，对预防感染的作用都是比较弱的。但是，无论是哪款疫苗，对预防重症都是有效的！病毒最终的消除主要靠人体的免疫系统，疫苗相当于人体免疫系统的一个好帮手。通过接种疫苗，在人体形成免疫记忆，这样病毒进入人体后，迅速调动免疫细胞，启动防御，病毒对人体的危害就会小很多。

因此，接种第3针或第4针加强针，十分重要！

另外，相信疫苗也一定会不断演化，说不定未来有四价，八价新冠疫苗，或奥密克戎疫苗的出现。

四、新的亚变体危害大吗？只会越来越轻微

新加坡的数据（新加坡眼）给出XBB.的致死率约为0.03%，事实上，这个数字仍然是高估的。因为仍然有大量的无症状感染人群，未进行检测，因此，实际人群感染人数应该超过官方报告。因此，整体致死率0.03%是高估的。

从日本东京都的最新数据来看，XBB.和BQ.1的致病性极大衰减，重症率约为0.25%，死亡率为0.02%。若按日本厚生省此前的估计，第七波感染（以BA.5为主)，重症率为0.16%，死亡率为0.09%。

当然，这些数字的分母都是检测病毒人群，由于这些国家没有大规模检测，更没有普筛，主要针对有症状人群自检，因此，无论重症率和死亡率都呈现高估的趋势。

从国内来看，今天春夏上海感染人数超过60万人，整体死亡人数近200人。最近1个月全国感染人数约60万人来看，目前的重症与死亡人数都很低，比国际上相关报道更低。可能是因为国内有大规模普筛，因此，无症状人群检出率更高，因此，最终的重症率和死亡率都应该低于国外报道。

金冬雁教授认为：绝大多数奥密克戎感染者表现为典型的流感样症状，主要影响上呼吸道，与流感及普通感冒无异。不做抗原或核酸检测，已经很难区分新冠病毒、流感病毒或者其他引起普通感冒的鼻病毒或冠状病毒感染。奥密克戎的无症状感染及轻症的比例显著提高，占总感染人数的99.5%以上。

五、奥密克戎会突变成毒性更强的亚变体吗？

这种可能是有的，一般认为病毒通过在动物体内进一步进化，再传播到人体，是有可能的。但是，我们要看到，任何病毒的突变都有相对极限。从进化角度来看，很难突变出毒力既强，传播力又强，且对前一代毒株感染后免疫又逃逸的毒株。因为，只有符合这三个条件，才有可能会导致上述情况。

当然，有人会说了，甲型流感，大约每10年会来一波厉害的。事实上，这主要是因为甲流感染以后，隔了较长时间，人体免疫下降了，原来的毒株再感染，又显得较为严重。而奥密克戎不再是单一变种，而是百花齐放，大量变种同时流行，人类几乎没有病毒感染「间歇期」，因此，很难形成免疫「空窗期」，这样就不会出现突然加重的可能。

目前科学家越来越认可奥密克戎呈现高度趋同进化（Convergent evolution）模式特别是在抗原性 RBD 位点。 R346X、K444X、G446X、L452X、N460K、F486X（特别是 F486P，2 个核苷酸的变化）、F490X 和 R493Q 逆转等替代存在于许多突变、漂移和重组谱系中。此外，多个 NTD 变化，特别是 ~144 区域的缺失也出现在多个分支上。

为什么在这么多不同的谱系中选择这些相同位点的一个假设是，这些是关键的抗原突变 - 或者可能是 ACE 结合增强位点，在 N460K 和 R493Q 的情况下补偿抗原突变。一般认为，体液免疫反应由祖先菌株引发（通过先前感染的疫苗接种），然后由 Omicron 感染增强，具体产生针对这些位点所在的表位的显性反应。这种抗原暴露导致抗体靶向位点的富集，这些位点在祖先和 Omicron 谱系之间保守，因此这些特定位点受到高水平的选择压力，导致这种观察到的趋同进化。目前尚不清楚诸如此类的突变是否会随着时间的推移在更远的、不太显着的位点继续积累，或者这些突变是否会由于与进一步突变相关的适应性成本而减慢。

最新的XBB，虽然大部分结构来自于BA.2.75，但是更多认为是谱系间的重组体。XBB 是两个突变 BA.2 谱系、BJ.1 和 BA.2.75 亚谱系之间的重组体——很可能是 BM.1.1.1。 XBB 从 BJ.1 继承了其基因组的 5' 部分，从 BA.2.75 继承了其基因组的 3' 端，在 Spike 的 RBD 内有一个断点。该刺突断点使其具有来自 BJ.1 和 BA.2.75 的有效抗原性 RBD 突变，使其成为任何循环变体中最有效的抗原性 RBD 突变组合之一，从而导致与先前变体的抗原性距离相对较大。其他值得注意的当代重组谱系是 XBD 和 XBF，它们都是 BA.5 和 BA.2.75 亚谱系之间的重组体。

除掉谱系间的简单重组外，还存在更多复杂的重组，既有谱系间相互重组，同时还有谱系内的私有突变，例如最近发现的XAY、XBA、XBC 和 XAW等。但是，这些突变暂时还没有突变出极具有竞争力的亚变体。但不排除未来会突变出具有竞争力的亚变体的可能。

但是，总的来说，突变越多，而且出现竞争力的突变，一定是传播能力，免疫逃逸能力同时增强才有可能。而目前的传播能力逐步向极限值靠拢，很难想象出再突变成功具有更大幅度传播能力的突变株的可能性。

六、病毒不断突变，影响基因核酸检测的效果吗？会！

影响。最近国内四川省疾病预防控制中心发表在2022年10月10日《预防医学情报杂志》上的《新标准下17种新型冠状病毒核酸检测试剂性能比对研究》，实际为阳性，检测也为阳性的检出率，表现最好的试剂盒为96%，表现最差的只有39%。同时，阴性样本检出率在0%～35%之间，如果检出即为假阴性。

说明，目前的核酸检测的假阳性与假阴性都是相当高的。为什么会出现这样的情况？

其实，病毒在不断变异，同时变种极为复杂，而试剂盒多是基于原始毒株的基因序列开发的，如果突变发生在检测试剂盒的引物上，就很有可能检测不准确或检测不出来，导致漏检或误报。

而且，随着病毒快速突变，如果检测试剂盒不更新的话，未来检测的准确性会越来越低，这是必然的。就象疫苗一样，其作用也是越来越低，需要不断升级。

相反，抗原检测主要基于病毒蛋白质的，虽然基因突变也会影响蛋白的结构，但是相对而言，抗原检测可能反而受突变影响较小。因此，很多国家都推荐抗原快检，其实际作用可能不亚于核酸检测，虽然，抗原检测的敏感性低于核酸。需要有关科研人员开展相关研究。

七、如何正确对待奥密克戎的流行？

著名病毒学家金冬雁总结两点，十分关键。

首先从医院的角度来说，要把分诊制度落实下去。只有分诊，才能避免医疗挤兑。在中国香港，即使是在2月疫情最吃紧的时候，我们也始终留出50%的医护力量处理非新冠的诊疗服务。

另一方面也要从民众的角度来考虑，消除新冠恐惧是一项非常艰巨的任务，但也是必须要直面的任务。就跟我前面介绍的一样，奥密克戎的致病性已经相当低了，单纯由新冠引发的重症病人不会造成挤兑风险。真正可能造成挤兑风险的是，感染者全都跑到大医院去，或者大量囤积药物，从而使真正需要入院救治的重症患者以及非新冠患者得不到该有的救治资源。我们要通过公民教育让大家尽快意识到，新冠病毒不再是当初那个可怕的病毒了。

参考资料：

https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/one-year-since-the-emergence-of-omicron

Jing Zou, Chaitanya Kurhade, Sohil Patel, Nicholas Kitchin, Kristin Tompkins, Mark Cutler, David Cooper, Qi Yang, Hui Cai, Alexander Muik, Ying Zhang, Dung-Yang Lee, Ugur Sahin, Annaliesa S. Anderson, William C. Gruber, Xuping Xie, Kena A. Swanson, Pei-Yong Shi。Improved Neutralization of Omicron BA.4/5, BA.4.6, BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB.1 with Bivalent BA.4/5 Vaccine。doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.17.516898

https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions

https://xinjiapoyan.blog.caixin.com/archives/262272

新标准下17种新型冠状病毒核酸检测试剂性能比对研究， https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CAPJ&dbname=CAPJLAST&filename=YFYX20221008000&uniplatform=NZKPT&v=JTDEd2-pVSmhsUK5x2KS1Y4HBKA4S1b3WTH2oGWlY-5lrRskAVqjsbrSpOdJK0dX 

https://virological.org/t/sars-cov-2-evolution-post-omicron/911 

Sheward DJ, Kim C, Fischbach J, Sato K, Muschiol S, Ehling RA, et al. Omicron sublineage BA.2.75.2 exhibits extensive escape from neutralising antibodies. The Lancet Infectious Diseases. 2022;22(11):1538-40.