Blood Cancer J：克拉屈滨治疗毛细胞白血病七年随访结果，30年五百例经验

克拉屈滨

毛细胞白血病

毛细胞白血病 (Hairy cell leukemia ，HCL) 是一种罕见的淋巴组织增生性疾病，其特征是预后极佳，据报道，嘌呤类似物治疗后完全缓解 (CR) 率极高，尤其是克拉屈滨。克拉屈滨治疗HCL的第一篇报道发表于1990年，显示12例既往接受过治疗的患者中11例获得了CR，中位缓解持续时间为15.5个月。从那时起有数篇论文重点关注克拉屈滨治疗HCL的缓解率和持续时间，一个疗程的治疗可以使70-90%的患者获得完全和持久的缓解，但在长期随访中也有患者复发。

在过去的10年里，有多种新药面世，如BRAF抑制剂、MEK抑制剂和抗CD22免疫毒素等，但嘌呤类似物仍然是这些患者的标准治疗。考虑到克拉屈滨治疗HCL的开放性问题，意大利学者收集了18家意大利中心在过去29年的五百多例经验，研究的主要终点是评价克拉屈滨单药在常规实践一线治疗中的疗效，次要终点是根据早期不良事件和长期反应评价治疗的安全性。研究结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究设计

作者回顾性分析了1991年3月至2019年5月在18家意大利血液学中心接受治疗的HCL患者的数据，招募所有接受克拉屈滨作为一线单药治疗的患者，旨在评估其疗效、安全性和长期缓解率，缓解标准定义见表1。

对于达到CR或PR的患者，缓解丧失定义为外周血细胞计数恶化至低于CR或PR的阈值。由于患者可能显示疾病形态学证据而不会发生血细胞减少，因此与缓解水平相比，再治疗的适应症包括疾病相关症状复发以及脾肿大增加25%和外周血计数减少25%。无复发生存期 (RFS) 定义为从达到缓解至需要再治疗或因HCV相关原因死亡或末次随访日期的时间。总生存期 (OS) 定义为从诊断至全因死亡或末次随访日期的时间。

研究结果

患者

共纳入来自18个中心的557例患者，其中513例可用于研究评估，特征见表2。44例患者 (7.9%) 因疑似诊断为HCL变异型（17例）而排除，因与经典HCL相比HCL变异型的缓解率通常降低。15例伴随利妥昔单抗治疗，12例数据不完整。

男女比例为4.5，中位年龄为54岁；超过半数患者（298例，58%）是在2010-2019年确诊。仅136例 (26.4%) 患者的BRAF-V600E突变结果可用，所有患者均为阳性。241例 (46.9%) 患者检测到脾肿大，230例可获得该放射学信息的患者的中位直径为18cm。发病时436例患者 (84.9%) 临床状况良好，ECOG为0，而71例 (13.9%) 和6例 (1.2%)ECOG分别为1和2。该人群的共病率较低，37例 (7.2%) 患者在发病时出现感染，分别为肺炎24例 (64.9%)、不明原因发热7例 (20%)、皮肤和腹腔脓肿2例 (5%) 和4例 (10%)。

治疗

所有患者均接受了克拉屈滨治疗，自诊断的中位时间为1.2个月（表3），其中330例 (64.3%) 患者接受静脉给药，183例 (35.7%) 患者接受皮下给药。在静脉给药患者中，250例 (75.8%) 接受每日输注，连续5-7天，80例 (24.2%) 接受每周输注，连续5-7周。

不良事件

175例患者 (34.1%) 报告了不良事件（表4）。48例 (9.2%) 患者报告过敏反应，其中仅1例为3级；3例 (0.6%) 患者报告了出血事件，其中2例低度皮肤出血和1例3级胃肠道出血；3例 (0.6%)报告了血栓形成、下肢深静脉 (2) 和导管周围上肢 (1)，也进行了报告。其他不良事件（5起肝脏事件、1起胃肠道事件和1起心血管事件；1.4%）：4起为3级（3起肝脏事件和1起胃肠道事件），2起为4级（1起肝脏事件和1起心血管事件）。141例 (27.7%) 病例报告了感染，其中97例 (19.2%) 因事件的严重程度为≥3级而住院治疗，44例因严重程度为≤2级而门诊治疗。大多数感染为不明原因发热 (98，69.5%)，但更可能是细胞因子释放的结果，而非真正的感染。23例 (15.6%) 患者发生肺炎，5例患者仅有临床记录，而有18例患者中可归因于细菌 (8，44.5%)、真菌 (6，33.4%) 或病毒 (4，22.1%)。其他感染部位为血液 (9，6.8%)、上呼吸道 (4，2.7%)、皮肤 (4，2.7%) 和下尿路 (3，2.7%)。总体而言，6例患者死于感染性并发症：治疗前均未出现不受控制的感染。6起致死性感染事件包括侵袭性曲霉病、细菌性肺炎和细菌性脓毒症（各2例）。

血液学毒性详见表5。简言之，在111例ANC > 1.5 × 109/l的患者中，29例患者 (26%) 发生≥2级中性粒细胞减少，而在295例发生2级或3级中性粒细胞减少的患者中，128例 (43%) 恶化至3级和4级的中性粒细胞减少。在49例血小板计数正常的患者中，14例 (29%) 发生1-2级血小板减少，而在464例血小板减少患者中，108例 (23%) 恶化至2级及以上。在357例血红蛋白水平>11 g/dL 的患者中，102例（29%）发生1-3级贫血（2级55例，15%），而在157例贫血≥1级中，48例 (31%) 恶化至≥2级。

在所有513例接受治疗的患者中，分别有98例 (19%) 和17例 (3%) 需要输注红细胞（中位3个单位）和血小板（中位2个单位）。血细胞减少恢复的时间如下（表2）,在284例中性粒细胞减少患者中，169例 (59.5%) 患者在中位30天后ANC恢复至>1.5 × 109/l；363例血小板减少患者中，214例 (59%) 在中位22天后血小板计数恢复至>100 × 109/l；119例贫血患者中，81例 (68.1%) 在中位50天后血红蛋白值恢复至>11 g/dL。

治疗缓解情况

中位3.3个月后评估缓解，ORR为91.8%，335例 (65.3%) 患者获得CR，96例 (18.7%) 获得PR，40例 (7.8%) 获得血液学缓解 (HR)；42例 (8.2%) 患者未显示任何缓解（无缓解）（图1）。

与 PR 相比，CR多变量分析中相关的特征为血红蛋白值较高 (OR：1.12，p= 0.021) 和循环毛细胞数量较少 (OR：3.72，p= 0.020)（表6），此外根据性别、年龄、治疗的年份、给药途径、白细胞、中性粒细胞和血小板的基线值、发病时的合并症、从诊断至治疗开始的时间、白血病浸润百分比和骨髓毛细胞指数（骨髓细胞总数乘以白血病细胞数），未发现CR者与PR者存在其他差异。

42例无应答患者中25例 (4.9%) 接受了第二个疗程，13例获得CR（利妥昔单抗组7例，克拉屈滨组6例），5例获得PR（克拉屈滨组2例，喷司他丁组2例，干扰素-α组1例，利妥昔单抗组1例），2例获得HR（干扰素-α组2例）；5例患者接受克拉屈滨（2例）、利妥昔单抗（2例）或干扰素-α（1例）后无改善。在其余17例无应答患者中，10例在骨髓再评估后数周失访，7例在首次治疗后不久死亡。总体而言，二线治疗前和二线治疗后分别有11例和4例患者死于自然原因和感染（图1）。

达到 CR 或 PR 的431例患者中位随访6.83年，中位至复发时间为12.2年，预计75%、53.6%和45.4%的患者分别在5、10和15年无复发（图2A）。与PR 患者相比，获得CR的患者的缓解持续时间存在统计学显著差异（19.4年与4.8年，p< 0.0001）（图2B）。此外根据给药途径、BRAF-V600E突变、治疗年份、治疗开始时年龄、性别、白细胞、中性粒细胞、血小板和血红蛋白的基线值以及发病时感染、白血病浸润百分比和骨髓毛细胞指数，未发现RFS存在其他差异。与静脉给药相比，183例接受皮下给药的患者在缓解深度和持续时间、RFS、感染、骨髓恢复和生存期方面无差异

在所有431例缓解者中，118例 (27.3%) 患者复发，包括335例既往CR患者中的70例 (20.9%) 和96例既往PR患者中的48例 (50%)。在这118例复发中，4例失访而114例在缓解后中位53.2个月接受二线治疗（图1）。85例 (74.5%) 患者再次接受克拉屈滨治疗，包括单药治疗（64例）或与利妥昔单抗联合治疗（21例）；12例 (10.5%) 接受喷司他丁治疗，包括单药治疗（8例）或与利妥昔单抗联合治疗（4例）；8例患者 (7%) 接受干扰素α治疗，7例患者 (6.1%) 接受利妥昔单抗治疗，接受维罗非尼和泽布替尼治疗各1例(0.9%)患者。ORR2为89.4%，58例 (50.9%) 获得CR（克拉屈滨后42例），37例 (32.4%) 获得PR（克拉屈滨后32例），7例 (6.1%) 获得HR（克拉屈滨后4例）和12例 (10.5%) 无缓解（克拉屈滨后6例）（图2）。一线克拉屈滨后仅获得HR的40例患者 (图1)中11例患者在中位时间4.3年后接受二线治疗，其中9例 (81.8%) 再次接受克拉屈滨治疗，2例 (18.2%) 接受喷司他丁治疗，ORR 为81.8%，分别有3例和6例患者获得CR和PR。此外，22例患者未接受任何其他治疗，7例失访。

中位OS未达到，特别是估计5年、10年和15年时分别有95.3%、92.4%和81.8%的患者存活（图2C）。49例患者 (9.5%) 死亡，其中14例 (2.7%) 的死亡原因为感染，14例 (2.7%) 为自然原因，13例 (2.5%) 为与HCL或治疗无关的心血管事件，6例 (1.2%) 为第二肿瘤，仅2例 (0.4%) 为HCL进展。

结论

本研究中报道了513例 HCL 患者人群，并在过去29年中在一线单用克拉屈滨治疗，这是在接受克拉屈滨一线治疗的HCL患者中进行的最大型真实世界研究。

克拉屈滨在一线和挽救治疗中均是一种安全有效的方案。然而，尽管嘌呤类似物的使用改变了HCL的自然史，但感染性并发症仍是人们关注的问题，尤其是在发病时和复发时。另一方面，在过去几年中，死亡率不断降低，估计80%的患者在诊断后长达15年仍存活，且大部分可以实现无疾病的临床体征。

尽管如此，仍可在优化这些患者的治疗方面取得进展。最近，抗 CD20 单克隆抗体与克拉屈滨合并或后续使用表明，CR率高于单药。此外，多种靶向药物也在临床试验的复发患者中显示了相当好的结果。这些数据可能会改变HCL的治疗策略，未来加入新药将有助于进一步改善这些患者的长期结局。然而当下克拉屈滨仍是患者治疗的支柱。

参考文献

Livio Pagano,et al. Long-term follow-up of cladribine treatment in hairy cell leukemia: 30-year experience in a multicentric Italian study. Blood Cancer J . 2022 Jul 19;12(7):109. doi: 10.1038/s41408-022-00702-9.

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