Cardiovasc Diabetol：杜拉鲁肽对2型糖尿病患者血压的体重依赖和体重不依赖作用

背景：血压(BP)升高非常普遍，大约四分之三的2型糖尿病(T2D)患者都有报道。在T2D患者中，血压升高在大血管和微血管并发症中的作用已得到很好的证实，并且被认为是心血管疾病的常见且可靠的易感危险因素。重要的是，相对较小的平均收缩压(SBP)降低(2-5 mmHg)足以减少人群中的心血管事件和死亡。在最近血压试验的荟萃分析中，降压治疗试验人员合作报告称，收缩压降低5毫米汞柱可使主要心血管事件的风险降低10%，且获益与心血管疾病的基线存在无关。在一项针对糖尿病患者的大型meta回归分析中，收缩压每降低5 mmHg卒中风险降低13%，舒张压(DBP)每降低2 mmHg卒中风险降低11.5%。同样，英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果显示，在平均收缩压为159-160 mmHg的患者中，收缩压每降低10 mmHg，糖尿病相关死亡率降低15%，全因死亡率降低12%。

目前美国心脏病学会/美国心脏协会多协会指南建议基于心血管风险为T2D患者个体化的血压治疗目标，目标为< 130/80 mmHg;个体化目标应考虑患者对BP水平的耐受性。然而，高达一半的患者没有达到这些目标。由于使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)治疗时，血压会出现小幅降低，因此有人提出，这些血压的降低以及使用GLP-1 RA导致血压降低的具体机制可能与使用GLP-1 RA治疗时观察到的主要不良心血管事件(MACE)的降低有关。GLP-1 RAs降低血压的具体机制尚不清楚，但动脉硬度的改善可能是一种机制。

对伴有GLP-1 RAs的T2D患者进行治疗也可导致轻度体重减轻，这可能有助于长期降低血压，并预防高血压的发生。然而，之前的大型元分析报告了相互矛盾的结果。在一项随机、安慰剂对照临床试验中，通过24小时动态血压监测，研究了杜拉鲁肽 1.5 mg与安慰剂对T2D患者血压和心率的影响。在第26周，接受杜拉鲁肽的患者24小时收缩压降低2.5 mmHg，而安慰剂组患者收缩压增加0.2 mmHg, DBP变化有限。在这项单一试验中，杜拉鲁肽治疗的体重减轻和血压降低之间没有发现显著的相关性。

目的：目前的研究旨在更好地描述杜拉鲁肽治疗与T2D患者血压和脉压变化之间的关系。主要目的是通过对所有杜拉鲁肽安慰剂对照试验的中介荟萃分析，确定治疗的体重依赖和体重无关效应。次要目的是研究高剂量杜拉鲁肽治疗对血压变化的体重依赖和体重无关效应的影响。

方法：我们对5个杜拉鲁肽 1.5 mg随机安慰剂对照试验进行了中介分析，以评估杜拉鲁肽与安慰剂对收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和脉压基线变化的体重依赖(即由体重介导)和体重无关的影响。随机效应荟萃分析结合了这些结果。为了研究杜拉鲁肽 4.5 mg和安慰剂之间的剂量反应，在AWARD-11中首先进行了分析，以估计杜拉鲁肽 4.5 mg和1.5 mg的体重依赖和体重独立效应，然后与杜拉鲁肽 1.5 mg和安慰剂的中介结果进行间接比较。

结果：两组试验的基线特征基本相似。在安慰剂对照试验的中介荟萃分析中，安慰剂调整后杜拉鲁肽 1.5 mg对收缩压的总治疗效果为- 2.6 mmHg (95% CI - 3.8， - 1.5;p < 0.001)，并归因于体重依赖效应(- 0.9 mmHg;95% ci:−1.4，−0.5;p < 0.001)和体重无关效应(−1.5 mmHg;95% CI:−2.6，−0.3;P = 0.01)，分别占总效应的36%和64%。对于脉压，杜拉鲁肽的总治疗效果(−2.5 mmHg;95% CI:−3.5，−1.5;P < 0.001)为14%的体重依赖和86%的体重不依赖。对于DBP，杜拉鲁肽治疗的影响有限，只有很小的体重介导效应。4.5 mg杜拉鲁肽对收缩压和脉压的降低作用超过1.5 mg杜拉鲁肽，主要是体重介导的。

表1  T2D患者SBP和PP对杜拉鲁肽治疗效果的研究结果总结

图1 1.5 mg杜拉鲁肽对收缩压的调节作用:体重依赖与体重独立效应安慰剂对照试验的meta分析。归因于体重无关的百分比计算为(1−体重依赖效应/总效应)× 100%，仅当总效应p值< 0.05或体重依赖效应和体重独立效应具有相同符号时才报告。CI置信区间，NA不适用，REM随机效应模型，收缩压

图2 1.5 mg杜拉鲁肽对脉压的调节作用:体重依赖与体重独立效应安慰剂对照试验的meta分析。归因于体重无关的百分比计算为(1−体重依赖效应/总效应)× 100%，仅当总效应p值< 0.05或体重依赖效应和体重独立效应具有相同符号时才报告。CI置信区间，REM随机效应模型

结论：在AWARD项目的安慰剂对照试验中，杜拉鲁肽 1.5 mg可降低T2D患者的收缩压和脉压。虽然1.5 mg 杜拉鲁肽对收缩压和脉压的影响有三分之一是由于体重减轻，但大多数与体重无关。更深入地了解GLP-1 RA有助于降低血压的多效性作用，可以支持开发未来治疗高血压的方法。

原文出处：Ferdinand KC,  Dunn J,  Nicolay C,et al.Weight-dependent and weight-independent effects of dulaglutide on blood pressure in patients with type 2 diabetes.Cardiovasc Diabetol 2023 Mar 09;22(1)