STTT：空军军医大学王琳/窦科峰发现短期他莫昔芬给药可以改善小鼠肝脂肪变性和葡萄糖耐受不良

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种代谢相关的慢性肝病，在西方国家已成为肝细胞癌和肝移植的主要原因。根据病理特征，NAFLD可分为非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者容易发展为终末期肝病。NAFLD发病机制复杂，与肥胖、2型糖尿病、高脂血症、代谢综合征等密切相关。尽管疾病负担正在增加，但迄今为止，还没有FDA批准的药物可以有效治疗NAFLD或NASH。

他莫昔芬，1966年合成，是一种选择性雌激素受体(ER)调节剂(SERM)。由于雌激素有多个靶组织，他莫西芬给药后可能发生脱靶效应。越来越多的证据表明，长期使用他莫昔芬治疗乳腺癌患者会导致代谢障碍。1995年，Pratt等人首次发现他莫西芬治疗可导致脂肪性肝炎。随后，也有研究者报道了类似的临床现象。然而，随后的一项临床试验表明，他莫西芬只会增加超重和肥胖女性患NASH的风险。此外，少量体内外实验证明他莫西芬可促进肝细胞内脂质堆积，促进脂肪酸生物合成。然而，其他一些研究结果表明，他莫西芬可以保护肝细胞免受脂肪毒性和脂肪变性的影响。因此，他莫西芬对脂质代谢的影响似乎存在争议。

除了癌症治疗外，他莫西芬还经常被用于诱导Cre/loxp重组系统在小鼠体内产生基因突变。通过将Cre重组酶与ER的突变配体结合域融合，Cre重组酶可以被他莫西芬而不是雌二醇激活。他莫西芬的诱导途径在不同的实验室有所不同。有趣的是，作者偶然发现，遵循他莫昔芬诱导的正常程序，正常和NAFLD建立的小鼠的脂质积累和肝脂肪变性显著减少，这引起了引发了研究人员极大的兴趣。他莫西芬的脱靶效应可能是对脂质代谢的保护作用。

他莫昔芬抑制JNK/MAPK信号通路（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

该研究发现在体外实验中他莫西芬保护肝细胞免受棕榈酸酯钠诱导的脂肪中毒。在正常饮食喂养的雄性和雌性小鼠中，持续服用他莫西芬抑制了肝脏中的脂质积聚，并改善了葡萄糖和胰岛素耐受不良。短期服用他莫西芬可显著改善肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，但炎症和纤维化表型在上述模型中未见改变。此外，他莫西芬治疗降低了与脂肪生成、炎症和纤维化相关基因的mRNA表达。

他莫西芬对NAFLD的治疗效果不受性别或ER依赖，因为患有代谢障碍的雄性和雌性小鼠对他莫西芬和ER拮抗剂(氟维司坦)的反应没有差异，也没有取消其治疗效果。从脂肪肝中分离的肝细胞的RNA序列显示JNK/MAPK信号通路被他莫西芬抑制。JNK激活剂(茴香霉素)部分剥夺了他莫西芬治疗肝脏脂肪变性的治疗作用，证明他莫西芬以JNK/MAPK信号依赖的方式改善NAFLD。因此，短期他莫西芬治疗NAFLD在临床上似乎是现实的。

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https://www.nature.com/articles/s41392-022-01299-y