eLife：饶毅团队揭示人类智力障碍的潜在新机理

编码溶质载体（SLC）6A17的基因的人类突变导致智力残疾（ID）。然而，SLC6A17的生理作用和基于SLC6A17的ID的发病机制尚不清楚。

2023年4月5日，饶毅团队在eLife 在线发表题为“Importance of glutamine in synaptic vesicles revealed by functional studies of SLC6A17 and its mutations pathogenic for intellectual disability”的研究论文，该研究通过对SLC6A17转运蛋白的功能研究及其导致智力障碍突变揭示了突触囊泡中谷氨酰胺的重要性。

人类智力障碍（ID）的患病率约为1%，是一种神经发育障碍，对患者具有衰弱作用。对ID的分子遗传学研究已经确定了多个基因，其缺陷是ID的基础。对这些基因编码的产品进行功能研究对于理解ID的发病机制至关重要。SLC6A17，也称为Rxt1，NTT4，XT1或B0AT3，于29年前被发现。它主要在神经系统中表达，并且在编码SLC6A17的基因中发现了导致ID的突变。SLC6A17蛋白定位在SVs上。这些事实，连同其在SLC6或神经递质转运蛋白（NTT）家族中的成员身份，表明SLC6A17可能是神经递质的囊泡转运蛋白。

早期的努力未能识别SLC6A17运输的底物。后来研究发现，SLC6A17可以转运4种氨基酸（AA）：脯氨酸（Pro），甘氨酸（Gly），亮氨酸（Leu）和丙氨酸（Ala）。另一项研究报告了9种AA的转运：Leu，蛋氨酸（Met），Pro，半胱氨酸（Cys），Ala，谷氨酰胺（Gln），丝氨酸（Ser），组氨酸（His）和Gly。这两项研究之间有三个区别：第二项研究报告了另外5种氨基酸（Met，Cys，Gln，Ser和His）作为SLC6A17的底物，第二项研究使用修饰的SLC6A17来促进其膜定位，一项报告Na⁺依赖性，而另一项报告H⁺依赖性。然而，在SV中没有发现这些AA。目前尚不清楚4个或9个AA中的哪一个（如果有的话）以SLC6A17依赖的方式存在于SV中。因此，SLC6A17的单个AA中的突变如何导致ID是未知的，SLC6A17的生理运输底物是未知的，并且缺乏SLC6A17或携带任何突变致病性的动物的行为表型尚未表征人类患者。

SLC6A17-KO小鼠表现出记忆形成受损（图源自eLife ）

该研究报告了SLC6A17基因敲除和点突变体的学习障碍。多项研究证据支持SLC6A17蛋白在突触囊泡（SVs）中的定位。通过液相色谱与质谱联用（LC-MS）对SVs进行化学分析，该研究发现含有SLC6A17的SVs中存在谷氨酰胺（Gln）。病毒介导的SLC6A17的过量表达增加了SVs中的谷氨酰胺。

遗传或病毒介导的SLC6A17的靶向都会减少SVs中的Gln。一个ID突变导致SLC6A17定位错误，而另一个突变导致Gln转运缺陷。该研究证实，Gln是SLC6A17的内源性底物，发现Gln是SVs中的一个新分子，说明了SLC6A17在Gln转运到SVs中的必要和充分作用，并提出SV Gln减少是人类ID的关键致病机制。

共同第一作者为贾晓波、祝婕敏和卞希玲，其他作者为刘素林、余思涵、梁文君、姜丽芬和毛仁波，通讯作者为饶毅。

原文链接：

https://elifesciences.org/reviewed-preprints/86972