作为肿瘤治疗的杀手锏，免疫治疗也受生物钟的影响吗？研究证实，早晚治疗确实有大不同。
图源：new.qq.com
一项针对黑色素瘤患者免疫治疗的研究发现，白天治疗的效果明显优于夜晚。晚间输注免疫检查点抑制剂者的1年无进展生存率和完全缓解率均劣于早间治疗者。
该研究共纳入299名接受免疫治疗的黑色素瘤患者，中位随访时间为27个月。静脉为这些患者注射免疫检查点抑制剂。
初始治疗剂量为：派姆单抗200 mg，3周1次；或伊匹单抗单药治疗3 mg/kg，3周1次；或纳武单抗单药治疗480 mg，4周1次；或伊匹单抗3 mg/kg联合纳武单抗 1 mg/kg， 3周1次，持续4个周期后，纳武单抗维持480 mg，4周1次。
另外研究人员规定，以下午4时30分为界，如果整个治疗过程中，超过该时间点开始治疗的次数在20%以上，则归为晚间治疗组，反之则为早间治疗组。
研究发现，16:30后每增加20%的免疫检查点抑制剂输注，总生存风险比就升高至原先的1.31倍。晚间治疗组与较短的总生存期显著相关，其5年总生存率为49%，而早间治疗组的5年总生存率为68%。晚间治疗组生存风险是早间治疗组的2.04倍！
图源：doi:10.1016/S1470-2045(21)00546-5.
除此之外，晚间治疗组患者在开始使用免疫检查点抑制剂后1年的无进展生存率为40%，低于早间治疗组的56%；晚间治疗组的完全缓解率也明显低于早间治疗组，分别是22%和34%。
对此，研究人员认为，治疗时机可能与免疫系统的生物节律有关。白天特别是早晨免疫系统处于相对活跃的阶段，此时激活免疫系统可以取得最好的疗效。
免疫系统的生物节律的确对治疗起到了重要作用。对疫苗接种疗效的研究也表明，白天接种疫苗可以起到更理想的效果。
研究人员在注射疫苗7天之后取样检测发现，白天注射疫苗的CD8+T细胞扩增是夜间注射的2倍，其产生细胞因子的能力也显著增高。
图源：doi: 10.1073/pnas.1905080116.
进一步研究发现，白天接种疫苗后CD8+T细胞的IRF4表达更高，AKT的磷酸化也显著增强，这表明白天T细胞更容易受到抗原刺激并作出反应。
另一项临床研究对276名受试者进行疫苗接种实验，结果，早上接种疫苗人群在1个月后的抗体滴度高于下午接种疫苗者。
其实，对于生物节律对免疫系统影响的研究由来已久。Esquifino团队就曾发现，适应性免疫系统表现出功能的节律性。他们证明，用LPS刺激后大鼠淋巴结细胞的增殖反应具有强烈的节律性，中午的增殖明显强于午夜。
免疫系统这种昼强夜弱的特性对肿瘤免疫治疗至关重要。肿瘤细胞抗原在肿瘤细胞死亡期间释放到血浆中，然后被DCs和巨噬细胞捕获。
DCs、巨噬细胞和B细胞是人体内有效的抗原呈递细胞，它们从外周组织中提取抗原以启动和激活T细胞。
作为最重要的抗原呈递细胞，DCs中含有与生物节律相关的分子，如CLOCK、PER和BMAL-1，而这些分子的含量具有明显的昼夜震荡，表明DCs的功能受到昼夜节律的调节。
图源：doi: 10.1186/s12964-021-00721-2.
另外，生物钟成分会调节癌细胞的识别和消除，最主要的效应细胞便是特异性T细胞和NK细胞。BMAL1是与生物节律相关的分子，研究已经证实BMAL1的表达与T细胞活化标志物和T细胞衰竭标志物（CTLA4、PD-1和PD-L1）显著关联。
而NK细胞可以分泌多种细胞因子和生长因子，包括IFN-γ、TNF-α和GM-CSF来杀死癌细胞。在一项研究中，当生物节律分子被敲低时，NK细胞中IFN-γ、颗粒酶B和穿孔素的分泌明显减少。
肿瘤免疫的这种昼夜节律性或许可以帮助我们更好地设计治疗方案。而生物节律调节药物和免疫治疗联合可能成为今后又一强大的癌症治疗手段。但目前关于免疫治疗中时间节律的研究还处于起步阶段，更多的未解之谜还有待探索。
参考文献
1、Zhen Zhang, et al. Circadianclock: a regulator of the immunity in cancer. Cell Commun Signal.2021;19(1):37. doi: 10.1186/s12964-021-00721-2.
2、Chloé C Nobis, et al. Thecircadian clock of CD8 T cells modulates their early response to vaccinationand the rhythmicity of related signaling pathways. Proc Natl Acad Sci U S A.2019;116(40):20077-20086. doi: 10.1073/pnas.1905080116.
3、David C Qian, et al. Effect ofimmunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients withadvanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of asingle-centre, longitudinal study. Lancet Oncol. 2021;22(12):1777-1786. doi:10.1016/S1470-2045(21)00546-5. Epub 2021 Nov 12.
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