Nature Aging：上海交通大学李华兵团队发现长链非编码RNA维持衰老肝脏的免疫代谢稳态

调节性T (Treg）细胞调节几种与衰老相关的肝脏疾病。然而，在这种情况下调节Treg功能的分子机制尚不清楚。

2023年6月5日，上海交通大学李华兵团队在Nature Aging 在线发表题为“A Treg-specific long noncoding RNA maintains immune-metabolic homeostasis in aging liver”的研究论文，该研究发现了一种长链非编码RNA Altre(衰老肝脏Treg表达的非蛋白编码RNA)，它在Treg细胞的细胞核中特异性表达，并随着年龄的增长而增加。Treg特异性缺失Altre不影响年轻小鼠Treg稳态和功能，但在老年小鼠中引起Treg代谢功能障碍、肝脏微环境炎症、肝纤维化和肝癌。Altre的消耗降低Treg线粒体完整性和呼吸能力，诱导活性氧积累，从而增加老龄小鼠肝内Treg细胞凋亡。

脂质组学分析发现，在衰老的肝脏微环境中，一种特定的脂质物种驱动Treg老化和细胞凋亡。在机制上，Altre与Yin Yang1相互作用，协调其在染色质上的占据，从而调节一组线粒体基因的表达，并在老年小鼠肝脏中维持最佳的线粒体功能和Treg适应度。

在衰老过程中，免疫和代谢系统发生了深刻的变化，导致免疫代谢损伤和代谢综合征，与过度反应性免疫反应密切相关。在哺乳动物衰老过程中，肝脏在维持免疫代谢稳态中起着关键作用。老年人通常与免疫反应功能失调和肝脏再生能力下降有关，更容易发生晚期肝纤维化和肝癌。Treg细胞对于维持肝脏疾病的免疫耐受和代谢平衡至关重要。然而，衰老过程中肝脏病理生理中Treg细胞抑制功能的调控机制尚不清楚。

长链非编码RNA (lncRNAs）缺乏蛋白质编码潜能，在表观遗传、转录或转录后水平上具有高特异性调控基因表达。越来越多的证据表明，lncRNAs参与了线粒体功能和各种衰老相关疾病的控制，以及调节Treg细胞的分化和功能。最近的研究表明，Treg细胞表现出独特的代谢特征，其特征是相对于其他CD4+效应细胞亚群，线粒体代谢增加。

此外，Treg细胞需要线粒体呼吸链来维持免疫调节基因的表达及其抑制功能。尽管有这些证据，目前还不清楚lncRNAs是否可以控制Treg细胞在衰老过程中的线粒体代谢。

Altre可防止老年小鼠肝脏Treg细胞凋亡（图源自Nature Aging ）

综上所述，Treg特异性核长链非编码RNA Altre通过Yin Yang1调控的最佳线粒体功能和Treg维持的肝脏免疫微环境，维持老年肝脏免疫代谢稳态。因此，Altre是治疗影响老年人肝脏疾病的潜在治疗靶点。

原始出处：

Ding， C.， Yu， Z.， Sefik， E. et al. A Treg-specific long noncoding RNA maintains immune-metabolic homeostasis in aging liver. Nat Aging (2023). https：//doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8.