Cancer cell：基底样乳腺癌新近进展

由美国肯塔基大学Markey癌症中心的研究员周斌华（Binhua P. Zhou）带领的一项最新研究表明，靶定人类细胞中EMT（上皮间质转化，epithelial-mesenchymal transition）的关键转录激活因子——Twist，可为治疗三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer）提供一种有效的方法。

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均阴性的一种特殊类型乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%，其许多生物学特性和基底细胞样乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此亦不能完全等同。三阴性乳腺癌具有一个激活的EMT程序，这个过程能够为细胞提供增塑性（或弹性）以适应胚胎发育、伤口愈合、组织纤维化和转移期间的胁迫环境。EMT可为肿瘤细胞提供干细胞样的特性，使其能够抵抗治疗，并增加其早期转移的机会。

三阴性乳腺癌，与恶性病史、复发的发展、远距离转移和较短的患者（特别是较年轻女性）存活期的关系尤其密切。由于其缺乏有效的靶向治疗，往往容易在早期转移扩散至大脑和肺部，扩散至这些部位后，患者的5年存活率估计低于20%。

这项研究成果发表在2014年2月份的《Cancer Cell》杂志上，研究人员发现核蛋白Twist类似于一个病毒蛋白。周教授的研究团队利用蛋白质纯化，发现Twist与关键核转录调节因子BRD4相互作用。当许多DNA病毒（例如乳头状病毒）在感染期间进入人“宿主”细胞时，它们能够以宿主细胞为载体，复制和合成其病毒DNA和蛋白质。BRD4是病毒青睐的分子，在复制和生长过程中，经常被DNA乳头状病毒用于基因的转录。

Twist采用一种相似的策略，将BRD4添加到基因组上受Twist调控的区域。这些基因组区域很多都包含致癌基因，例如那些促进细胞迁移和侵袭的存活蛋白、生长因子和分子。通过将BRD4添加到这些基因组区域，Twist可通过“唤醒”这些致癌基因的表达，促进细胞的生长和侵袭。

此外，研究还表明，两个BRD4抑制因子JQ1和MS417，可以特异性地破坏Twist和BRD4之间的互动，从而抑制三阴性乳腺癌细胞的侵袭、干细胞样特性和致瘤性。

周教授指出：“这一发现具有明显的临床结果，因为能够靶定Twist-BRD4相互作用的药物，可为治疗危及生命的三阴性乳腺癌带来新的希望。”

肯塔基大学Markey癌症中心的博士后Jian Shi是本文的第一作者，其他合作者包括肯塔基大学Markey癌症中心主任Mark Evers博士、研究人员Chi Wang和Haining Zhu。此前，周教授及其团队已经研究了Snail复合物——也被称为细胞“制动器”，与Twist的促进作用相反——在EMT程序中的作用。

原始出处：

Shi J1, Wang Y2, Zeng L3, Wu Y4, Deng J5, Zhang Q3, Lin Y1, Li J1, Kang T6, Tao M7, Rusinova E3, Zhang G3, Wang C8, Zhu H9, Yao J10, Zeng YX6, Evers BM11, Zhou MM12, Zhou BP13.Disrupting the Interaction of BRD4 with Diacetylated Twist Suppresses Tumorigenesis in Basal-like Breast Cancer.Cancer Cell. 2014 Feb 10;25(2):210-25. doi: 10.1016/j.ccr.2014.01.028.