2021年恶性血液病患者药物性肝损伤防治共识，3分钟get要点！

在血液系统疾病尤其是恶性血液肿瘤的治疗中，药物性肝损伤（DILI）是最为常见的药源性疾病，而随着抗血液肿瘤药物的研发进展，DILI的临床管理面临新的挑战。为了进一步规范血液系统疾病治疗中DILI的临床管理，根据最新循证医学证据，对《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识（2016年版）》进行了修订，供医务人员参考。

一、血液病治疗药物与DILI

血液病治疗药物发生DILI的风险因素与其他药物类似，包括药物相关因素、宿主相关因素和环境相关因素。在血液病领域，药物相关因素中应尤其关注可 能导致病毒性肝炎再激活的潜在风险。目前已知 的可导致病毒性肝炎再激活的药物中，风险非常高 的药物包括抗 CD20单抗（利妥昔单抗等）；风险高 的药物包括大剂量糖皮质激素、其他细胞因子抑制 剂和抗CD52单抗（阿伦单抗）等；风险中等的药物 包括细胞毒药物（联合应用）、抗肿瘤坏死因子和移植后的抗排异治疗用药等。

甲氨蝶呤是血液病治疗中的常用药物，长期应用后可出现药物相关脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化。在宿主相关因素中，目前的证据提示，患者 合并代谢综合征是甲氨蝶呤所致药物相关性脂肪 性肝病的风险因素，并与严重程度相关。

此外，血液系统疾病的治疗涉及传统化疗药物、小分子及大分子抗肿瘤靶向药物、ICI、抗感染药物、非甾体类抗炎药（NSAID）等，这些药物都是目前报道导致DILI发生频率较高的药物。尽管临床上多数药物引起的DILI以肝酶升高为主要表现，但有的血液 病治疗药物可引起特殊表型的DILI，血液病医师应有足够的认知。

二、DILI的诊断和评估

（一）疑似DILI的发现

在常规监测中，用药前或基线时肝脏生化学指 标正常的个体患者，用药后ALT和/或AST超过3× ULN（肝细胞型损伤）或ALP＞1.5×ULN；用药前或 基线时肝脏生化学指标已异常的个体患者，用药后超过基线值一倍，均应怀疑DILI的可能性，可被视为个体患者的 DILI 信号。实践中一旦患者出现 DILI信号，应启动DILI的诊断和鉴别诊断流程，以明确肝损伤的病因。

（二）建立诊断必要的数据采集

详细、完整的数据采集，对疑似DILI患者肝损 伤的确认及因果关系判断，并最终建立DILI的临床 诊断至关重要。不完整的信息，可能导致误诊或漏 诊。因此，临床医师应对所有出现风险信号的疑似 DILI患者采集完整的数据，以利于准确评估。这些数据至少应包括：本次肝损伤首次发现的时间，可疑药物开始使用日期和停药日期以及剂量，患者是 否曾暴露于同样的可疑药物及暴露后肝损伤的情 况（明确是否存在再激发），除可疑药物以外的其他 合并用药情况，既往的肝损伤或慢性肝病史及转 归，用药前或基线的肝脏生化检查，肝损伤随访中 进行的系列肝脏生化检查，排除肝损伤其他原因的 相关检查如病毒血清学、自身抗体、必要的影像学 和组织学，停用可疑药物后本次肝损伤的演变及转归等。

（三）诊断和鉴别诊断

由于缺乏特异性诊断标志物，DILI的诊断目前 仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生 化学、病因学检查、影像学和组织学等的排他性策略。

因果关系评估是界定肝损伤是否由药物引起， 建立DILI诊断的关键。尽管已报道有多种方法用 于包括DILI在内的不良反应因果关系评估，但非肝 脏特异性的评估方法对DILI的诊断价值有限 。 目 前 ，推 荐 Roussel Uclaf 因 果 关 系 评 估 量 表 （Roussel- Uclaf Causality Assessment Method， RUCAM）作为临床实践中建立DILI诊断的因果 关系评估方法，尽管尚有一定缺陷，但RUCAM量表 可对疑似DILI患者提供系统性、框架性的评估指导 意见。RUCAM 量表包含 7 个部分的计分：①用药 至发病的时间；②肝损伤病程；③风险因素；④伴随 用药；⑤除外其他肝损伤原因；⑥药物既往肝损伤 信息；⑦再用药反应。具体计分标准参见电子版 附件。

建立DILI的最终诊断很大程度上依赖于：①药物暴露或停药与肝脏生化学的改变有明确的时效 关系；②排除肝损伤的其他病因；③肝损伤的临床 和或病理表现（型）与可疑药物报道的肝毒性一致； ④与可疑药物的DILI发生率相关。实践中，对于诊 断和鉴别诊断疑难的患者，尤其是特殊表型的DILI 患者，应及时转诊至消化科或肝病科协助诊断。

对血液系统疾病患者DILI的鉴别诊断中，临床医师应意识到一些疾病尤其是恶性血液肿瘤因肝 脏浸润而造成肝损伤的可能性，如白血病、淋巴瘤等。ALL和晚期恶性淋巴瘤肝浸润近年引起重视， 临床表现多样化，包括肝脏肿大、肝脏占位病变及 肝功能异常伴或不伴肝脏肿大。白血病患者白血 病细胞肝内浸润发生率高达86.5％，急性白血病患者大多数存在肝内浸润，白血病细胞肝内浸润是肝 功能受损的重要原因。国外早期研究显示，新诊断的淋巴瘤患者中肝活检显示 40％的患者肝脏有损 伤。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更易导致肝 脏损伤。原发性肝脏非霍奇金淋巴瘤表现各异，从 无症状患者偶然发现的肝功能异常到表现出肝病 脑昏迷和致死性的暴发性肝功能衰竭均有发生。 淋巴瘤肝损伤大多属继发性，且为疾病晚期。肝损 伤是淋巴瘤预后不良的指标。

（四）严重程度评估

对疑似患者一旦建立DILI诊断，应对其肝损伤 的严重程度进行评估。对于伴有黄疸和或凝血功能障碍的严重肝损伤患者、经停用可疑药物和常规肝损伤 治疗药物治疗后疗效不佳者、特殊表型DILI者，应及时转诊至消化科或肝病科协助治疗。

三、监测和预防

（一）监测

标准的肝脏生化检查是评估、监测肝损伤的主要方法。因此，临床实践中，药物治疗前应对所有 患者进行标准的肝脏生化检查，以评估基线是否存 在肝损伤。药物治疗中和治疗后，应定期监测肝脏 生化，监测的频率视药物引起肝损伤的可能风险、 严重程度和患者的具体情况而定。主动的监测有利于预防严重肝损伤的发生。

值得注意的是，在血液病治疗中，如果是需要 使用目前已知的可导致病毒性肝炎再激活的风险 药物，除了标准的肝脏生化检查，必须对所有患者在治疗前进行病毒性肝炎标志物的检查。根据病毒性肝炎标志物的检查结果和药物可能导致病毒 性肝炎再激活的不同风险，做出是否进行预防性抗 病毒治疗的决策。对于病毒性肝炎标志物阳性的患者，无论是否接受预防性抗病毒治疗，治疗中和治疗后应定期监测病毒性肝炎标志物。

（二）预防

实践中，尽可能预防DILI的发生，尤其是严重 DILI的发生是非常重要的。除了定期监测，早期发 现DILI信号并采取合适的措施，下列措施有助于最 大程度预防DILI的发生：①尽可能避免有肝毒性的 药物联合应用；②详细询问病史，对有肝脏基础疾 病或其他潜在高风险人群慎重选用有潜在肝毒性 药物，并注意药物剂量；③科学宣教，提高患者对定 期DILI监测的依从性，并避免患者不恰当或自行服 用其他有潜在肝毒性、有潜在药物相互作用可能增加毒性的任何药物、草药和保健品。

四、治疗

DILI 的基本治疗原则：①及时停用可疑肝 损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；② 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致 肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适 当的保肝治疗；④急性/亚急性性肝衰竭（ALF/ SALF）等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

原始出处

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟、中国临床肿瘤学会抗白血病联盟、中华医学会血液学 分会、中国医师协会血液科医师分会. 恶性血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗中国专家共识（2021年版）.中华血液学杂志2021年3月第42卷第3期 Chin J Hematol，March 2021，Vol. 42，No. 3