扎心：体内脂肪代谢会随着你的昼夜颠倒出现严重紊乱

人体内几乎每个细胞都有自己的生物钟，它们的相互作用对代谢健康发挥着至关重要的作用。越来越多的流行病学研究将现代社会常见的昼夜节律失调与日益增长的代谢性疾病的发病率联系起来。脂质在能量代谢以及生物膜结构、信号传递和其他功能的不同方面发挥着重要作用。

近年来，陆续有证据表明，在我们身体的大多数细胞中运行的昼夜振荡器，协调着脂质平衡的时间方面。而昼夜颠倒引起的脂质代谢紊乱是各种病症发展的原因，包括代谢综合征、肥胖症和2型糖尿病。也就是，无论是值夜班或熬夜加班的你，还是夜夜笙歌无心睡眠的你，熬夜废的不止是你第二天的黑眼圈，也是你持续变胖的罪魁祸首之一。

2023年5月13日，国际知名杂志《PROGRESS IN LIPID RESEARCH》在线发表了一篇综述，总结了脂质消化、吸收、运输、生物合成、分解代谢和储存的昼夜节律调节。该文通过基于时钟中断的动物模型和临床研究，揭示了细胞内生物钟、脂质平衡和代谢性疾病发展之间的机制联系。继而讨论了操纵昼夜振荡器作为预防和管理人类患者的代谢紊乱的潜在强大方法的前景。

1.脂质代谢的昼夜组织

细胞自主的昼夜钟控制着脂质代谢的不同步骤（图1）。摄入的脂质在胆汁酸的帮助下被乳化，在肠腔内分解并被小肠的肠细胞内化。甘油三酯和胆固醇被重新包装成乳糜微粒，并进入循环系统。中央时钟（图中的时钟图像表示）协调细胞自主振荡器网络，以确保脂质代谢的关键步骤的时间组织。

除了编码关键脂质代谢酶的基因转录的昼夜调节，最近还报道了小鼠和/或人类的一些酶的生物活性的昼夜调节。这些酶包括胰脂肪酶、GLP重塑酶溶血磷脂酰基转移酶（LPLAT）、GLP合成酶磷脂酸磷酸水解酶1（PAP1）、胆碱激酶、激素敏感脂肪酶（HSL）、细胞质乙酰CoA合成酶（ACECS1）、胆固醇-7α羟化酶（CYP7A1）、β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCoA还原酶）和微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）。

图1.细胞自主的昼夜钟控制脂质代谢

2.昼夜节律紊乱对人体脂质代谢的影响

昼夜颠倒与不同周边器官的脂质代谢改变有关。在此，作者报告了人类研究产生的主要结果，这些研究涉及体内昼夜节律失调或体外时钟耗竭对脂质代谢的影响及相关途径。如图2所示，人类时间性脂质结构的改变可能有助于肥胖、2型糖尿病、动脉硬化、脂肪性肝炎和其他心脏代谢疾病的发展。

图2.昼夜节律紊乱与人体脂质代谢

3.治疗前景

最近，在人类胰岛、骨骼肌、白色脂肪组织和皮肤成纤维细胞中发现了糖尿病和肥胖症分子钟的改变。因此，昼夜振荡器可被认为是预防和治疗此类疾病的新的治疗目标，通过及时安排运动、光照、进餐时间或时钟调节器。代谢组学和脂质组学方法的技术进步提供了关于大量脂质种类每日变化的新信息，从而产生了不同小鼠和人体组织的昼夜代谢组和脂质组数据库。除了关键代谢酶编码基因的昼夜调节外，不断积累的数据显示了功能性酶复合体的昼夜活动，这代表了脂质代谢昼夜调节的一个重要方面。这些数据应被考虑用于开发不同代谢性疾病的新型诊断和预后性脂质生物标志物的转化研究。

以上为该综述的主要内容，其实对于“生物钟与脂质代谢”的概念，近年来已经有不少重磅研究对其可能的机制进行了揭示。

2021年4月22日，来自比利时鲁汶大学医学中心的研究团队在Nature Communication上发表了一篇题为《Circadian clock dysfunctionin human omental fat links obesity to metabolic inflammation》的文章，发现肥胖患者网膜脂肪中存在昼夜生物钟功能障碍和代谢炎症。肥胖患者网膜脂肪细胞中过度激活的NF-κB通过阻碍BMAL1与PER2启动子的结合，降低PER2的表达，干扰昼夜生物钟功能。动物研究进一步表明生物钟功能障碍出现在肥胖的早期，而抑制NF-κB可以纠正生物钟功能障碍。肥胖还导致在全基因组范围内BMAL1与DNA结合模式发生改变，促进肥胖病理过程及并发症相关的靶基因转录。

图3.将人类网膜脂肪中的昼夜钟功能障碍与代谢性炎症联系起来的肥胖症模型

2019年，一项发表在《Science》的研究中发现肠道微生物的失调或昼夜节律被扰乱，脂质代谢也将随之受到影响。作者提出，“微生物组和昼夜节律时钟进化在了一起，以共同调节新陈代谢。扰乱微生物组与人体生物钟之间的相互作用可能使我们极易变得肥胖。这种现象在现代生活中经常发生，如服用抗生素、睡眠中断或熬夜等。”

总之，以上研究不仅让我们了解了昼夜节律对脂质代谢的影响，还有助于科学家们找到一种预防性的方法，从而保护处于风险中的人群，为预防和治疗肥胖并发症提供新思路。

参考文献：

1.Petrenko V, Sinturel F, Riezman H, Dibner C. Lipid metabolism around the body clocks. Prog Lipid Res. 2023;101235. 

2.Maury E, Navez B, Brichard SM. Circadian clock dysfunction in human omental fat links obesity to metabolic inflammation. Nat Commun. 2021;12(1):2388. 

3.Kuang Z, Wang Y, Li Y, et al. The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3. Science. 2019;365(6460):1428-1434.