Nature：常见基因突变为何会引发痴呆

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究论文中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员通过研究揭示常见的基因突变如何引发大脑损伤相关的肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)，研究者表示，位于人类9号染色体上的C9orf72基因的改变会促进RNA分子阻断蛋白运输的关键通路，从而引发大脑细胞核外部的分子“交通拥挤”，进而影响大脑的正常功能。

研究者Jeffrey Rothstein博士指出，这种常见的遗传突变和40%的遗传性ALS病例相关，25%的遗传性FTD发病直接相关以及大约10%的非遗传性两种疾病的发病相关。ALS和FTD的主要特点均为患者随着时间大脑中神经细胞不断退化，以FTD为例，损伤会引发患者言语、理解语言能力以及情绪处理的问题，而在ALS患者中，退化的神经元细胞会影响脊髓以及大脑的功能，患者最终会失去控制肌肉的能力。

这种名为C9orf72的基因突变并不是将DNA的构成元件进行修改，而是引发一段6个DNA核苷酸链重复成百上千倍，一旦DNA出现突变就会影响细胞产生长链的RNA重复；早在2013年研究者就在细胞中鉴别出了400多种重复的RNA链可以直接作用的特殊蛋白质；而在本文研究中研究者则对一种名为RanGAP的蛋白进行了重点研究，该蛋白可以调解细胞中突变RNA的效应。

在健康细胞中，蛋白RanGAP可以通过连接细胞质的核孔复合体来运输分子，文章中利用来自ALS相关的C9orf72突变的人类大脑细胞进行研究，研究者发现，蛋白RanGAP在细胞核外是处于聚集状态的，而且依赖RanGAP来运输进细胞核的蛋白并不会通过核孔来进行流动。在另一项实验中，研究者利用果蝇和人类干细胞进行研究，他们加入了反义寡核苷酸，阻断反义寡核苷酸同RanGAP发生作用，随后就发现受干扰的核孔复合体又开始发挥作用了。

目前研究者并不清楚基因C9orf72突变和大脑中细胞死亡每个阶段的具体机制，后期他们希望通过更多的研究来阐明为何C9orf72突变会引发ALS和FTD的发生。

原文出处：

Ke Zhang Christopher J.et al.The C9orf72 repeat expansion disrupts nucleocytoplasmic transport.Nature.2015