JCI Insight:新型 PTP1B 抑制剂候选药物可预防小鼠致死性肺部炎症

2022-09-26 MedSci原创 MedSci原创

中性粒细胞是最丰富的白细胞类型,是人体抵御感染的第一道防线。 外来病原体会给身体带来压力并激活中性粒细胞。 激活时,中性粒细胞会使用各种武器来保护身体。 但如果过度激活,这些武器会损坏人体自身的组织。

中性粒细胞是最丰富的白细胞类型,是人体抵御感染的第一道防线。 外来病原体会给身体带来压力并激活中性粒细胞。 激活时,中性粒细胞会使用各种武器来保护身体。 但如果过度激活,这些武器会损坏人体自身的组织。 肺组织充满了血管,使它们非常容易受到中性粒细胞的攻击。 如果足够严重,急性肺损伤会导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS),这是导致 COVID-19 死亡的主要原因。

冷泉港实验室 (CSHL) Caryl Boies 癌症研究教授 Nicholas Tonks 和他的团队发现了一种候选药物,可以通过抑制一种名为 PTP1B 的蛋白质来预防小鼠致命的肺部炎症。 他们的发现可能有助于为败血症和 COVID-19 等严重炎症性疾病开发更好的治疗方法。

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Tonks 的研究生 Dongyan Song 研究了使用 PTP1B 抑制剂候选药物MSI-1436是否可以减轻小鼠中性粒细胞过度活跃的致命后果。 她发现用 PTP1B 抑制剂预处理小鼠可减少肺组织损伤。 在未经治疗的情况下,不到一半的小鼠在急性肺损伤和 ARDS 中幸存下来。 但经过预处理后,它们都存活了下来。

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研究人员利用了一种称为中性粒细胞衰老的自然过程,人体使用该过程来控制免疫细胞的寿命。随着年龄的增长,中性粒细胞变得不那么危险。 Tonks 的团队发现 PTP1B 抑制会加速中性粒细胞衰老。 “一个老化的中性粒细胞就像一个没有武器的士兵,”宋解释道。 “因此,无论有多少中性粒细胞涌入一个区域,它们都无法造成严重破坏。”

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PTP1B inhibitors attenuated PI3Kγ-mediated CXCR4 signaling.

该项目是 CSHL 的 COVID 相关研究计划的一部分。 Tonks 说,与 CSHL 教授 Mikala Egeblad、博士后 Jose M. Adrover 和 CSHL 研究副教授 Scott Lyons 的合作对这一发现至关重要。展望未来,他和宋正在努力增加对 PTP1B 抑制剂如何影响免疫系统的理解。 Tonks 希望他的实验室的持续研究能够为各种炎症性疾病带来新的治疗方法和预防措施。他的实验室目前正在与 DepYmed, Inc. 合作,将 PTP1B 抑制剂候选药物纳入临床试验。

Tonks 的实验室研究信号转导,即控制细胞如何响应来自其环境的信号的过程。特别是,他们专注于 Tonks 30 多年前发现的 PTP 蛋白家族。从那时起,他一直在寻求开发针对这些蛋白质的小分子候选药物,这可以为治疗包括癌症、代谢和神经退行性疾病在内的主要人类疾病提供新的方法。

值得注意的是,PTP1B 与各种免疫反应有关,包括 B 细胞中 CD40 和 BAFF-R 通路的减弱、T 细胞中 JAK/STAT5 通路的负调节 以及巨噬细胞的调节活动。中性粒细胞是 ARDS 和许多其他炎症性疾病的重要病理驱动因素,例如多发性硬化症、银屑病和慢性阻塞性肺病。因此,控制中性粒细胞老化以抑制中性粒细胞活性可能是一种有吸引力的抗炎治疗方法。在这项研究中,我们证明 PTP1B 抑制剂通过促进中性粒细胞衰老的机制来预防 TRALI 模型中的肺损伤并提高 CLP 和 LPS 诱导的脓毒症模型的存活率。 MSI-1436 是一种原型变构 PTP1B 抑制剂,被参加肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 和乳腺癌临床试验的患者耐受良好。这一点,再加上在改善 ALI 方面的有益作用,突出了 PTP1B 抑制剂作为治疗中性粒细胞介导的肺损伤的潜在疗法,由于晚期 COVID-19 疾病患者肺损伤的影响,这一迹象最近变得突出。

原始出处:

Song, D., et al. (2022) PTP1B inhibitors protect against acute lung injury and regulate CXCR4 signaling in neutrophils. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.158199.

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