Molecular Cell：DNA损伤促进TMPRSS2-ERG癌蛋白降解并抑制前列腺癌进展
2020-09-10 QQY MedSci原创
前列腺癌（PCa）作为男性中最常被诊断出的癌症，其是西方国家男性的癌症相关死亡中的第二大主因。目前局部PCa的治疗方法包括手术和放疗，而雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期PCa的主要治疗手段。
前列腺癌（PCa）作为男性中最常被诊断出的癌症，其是西方国家男性的癌症相关死亡中的第二大主因。目前局部PCa的治疗方法包括手术和放疗，而雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期PCa的主要治疗手段。然而，大多数患者在进行ADT治疗后18-24个月会复发为去势抵抗性PCa（CRPC）。尽管目前对于该疾病的治疗已取得较大的进展，但是驱动PCa发生发展以及耐药性产生的相关分子机制还有待研究。
在约50％的前列腺癌（PCa）患者中均发生TMPRSS2-ERG基因融合现象，且该融合产物是前列腺癌发生的一个关键的驱动力。因此寻找利用细胞信号通路降解TMPRSS2-ERG癌蛋白以治疗PCa的方法这显得尤为重要。
该研究发现DNA损伤能够诱导野生型ERG和TMPRSS2-ERG癌蛋白的蛋白酶体降解过程，而该主要是通过GSK3β和WEE1分别介导的ERG第187位苏氨酸和第190位酪氨酸磷酸化来实现的。该双重磷酸化修饰能够诱导E3泛素连接酶FBW7对ERG识别及降解。
当敲除癌症相关基因PTEN或者失活GSK3β则会消除DNA损伤所诱导的TMPRSS2-ERG降解作用。在融合蛋白阳性的PCa细胞和小鼠模型中阻断DNA损伤诱导的TMPRSS2-ERG癌蛋白降解过程则会引起肿瘤细胞产生化疗耐药性。
综上，该研究结果揭示了TMPRSS2-ERG融合癌蛋白的降解机制，且证实了未受损的完整的PTEN和GSK3β信号通路能够有效的靶向ERG蛋白，并在融合蛋白阳性的PCa的遗传毒性疗法中起着至关重要的作用。
原始出处：
Hong et al. DNA Damage Promotes TMPRSS2-ERG Oncoprotein Destruction and Prostate Cancer Suppression via Signaling Converged by GSK3b and WEE1. Molecular Cell (September 17 2020),
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