Blood Adv：有效的桥接治疗可改善CD19 CAR-T治疗LBCL的疗效

CAR-T桥接

桥接治疗 (BT) 对大B细胞淋巴瘤 (LBCL) 中CD19 CAR-T(CD19 CAR-T) 治疗结局的影响尚不明确，而不同CAR-T产品关键研究对于桥接治疗的要求也不同，目前的临床实践多是以医生的偏好而非既定的证据作为指导，许多临床医生都倾向于CAR-T前进行桥接治疗以实现肿瘤减瘤，而确定有效的BT模式和预测缓解因素可以改善CAR-T的意向治疗和临床结局。

近日《Blood Advances》的一篇回顾性分析中，作者评估了375例成人LBCL患者接受axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)或 tisagenlecleucel (Tisa-cel)的BT模式和治疗反应，以及与结局的关系。研究结果表明， BT对患者是安全的，发病率/死亡率极低，且BT后获得CR/PR可使CD19 CAR-T治疗后的疾病进展和死亡减少42%。作者认为应仔细计划LBCL中的BT以获得最佳缓解和疾病减瘤，从而改善 CD19 CAR-T 患者结局。此外对于所有合适的患者，作者推荐使用含维泊妥珠单抗（Polatuzumab）的方案。

研究结果

该研究作为国家服务评价的一部分，从连续r/r LBCL患者的电子病历中回顾性收集数据，提交给英国国家 CAR 临床小组 (NCCP)，在委托的 CAR-T 中心获得许可的 CD19CAR-T 治疗批准。

BT 定义为在白细胞单采和清淋(LD)之间给予的淋巴瘤治疗，细分为无BT、糖皮质激素单药、化疗 (CT)、放疗 (RT) 和联合治疗 (CMT，即CT+RT)。CT进一步分类为大剂量化疗 (HDT)、低剂量化疗 (LDT) 和利妥昔单抗-苯达莫司汀-维泊妥珠单抗(RBP)；HDT 细分为含吉西他滨 (HDT-Gem)、含异环磷酰胺 (HDT-Ifos) 和其他 (HDT-other)，LDT 桥接定义为口服治疗或静脉治疗方案，不视为常规 LBCL 挽救治疗，例如利妥昔单抗单药、利妥昔单抗-苯达莫司汀。

所有单采患者的人口统计学和BT

375例r/r LBCL患者接受了CD19 CAR-T白细胞单采，其中87%（326/375）接受了BT（图1）。大多数接受了化疗桥接，其中大多数接受单周期（148/194；76.3%）。

根据 BT 模式，所有白细胞单采和输注患者的基线人口统计学见表1。与非BT患者相比，化疗桥接患者中III/IV期疾病更多 (84.4% vs 69.9%，p=0.033)、结外病灶更多（≥1个部位：72.3% vs 41%，p<0.001）且ECOG 为1而非0 (62.4% vs 36.7%，p=0.001)。与化疗桥接患者相比，RT桥接患者的 III/IV 期疾病显著较少 (p=0.024)、LDH较低 (p=0.039)、结外病灶较少 (p=0.041)。仅16例患者接受了联合治疗桥接，但基线特征与化疗组相似。

与 LDT 相比，HDT患者更年期（中位53y vs 65y，p = 0.0016）、晚期患者更多（III/IV期，91.7% vs 78.4%，p = 0.029）和“快速进展者”（对BT无应答且临床医生预测预期寿命<3个月的患者）更多(74.5% vs 41.7%，p < 0.001)。与 HDT 组相比，RBP组患者年龄也更大，HCT-CI评分也更高 (≥3的患者15.8% vs 4.8%，p=0.015)。

此外随着时间的变化，与2018/2019年相比，2019/2020年选择向更密集的方法发展。CT (64.0% vs 51.2%) 和RT(19.9% vs 14.7%) 的使用越来越多，同时糖皮质激素单药(1.8% vs 15.2%) 和无BT(10.4% vs 15.2%) 减少。患者选择也在2019/2020年发展，纳入越来越多的老年患者（中位62.5岁 vs 58 岁，p=0.011）、不适合自体 SCT 的患者 (23.8% vs 15.6%，p=0.047) 和原发难治患者（即 R-CHOP 难治）/“从未缓解者”（即CAR-T 前所有线治疗难治）(49.7% vs 38.6%，p=0.036)，可能反映了临床医生对CAR-T治疗越来越有信心和熟悉。RBP桥接方案的使用也越来越多。

对BT的应答和对CAR-T输注率的影响

RT和RBP桥接治疗的ORR（分别为65%和42%）高于LDT(18%)、HDT(29%) 和CMT(33%)（表2）。总体而言，23例患者达桥接治疗后CR：RT后4例，CT后19例（19例中11例为RBP），分别有13例和8例输注 Axi-cel 和Tisa-cel。

HDT患者未能输注CAR-T的比例高于其他队列 (30% vs 13-18%)，主要是由于疾病进展 (PD)、中枢神经系统复发或死亡。各BT队列之间在白细胞单采与输注之间的时间间隔没有显著差异，但是导致≥8周的显著延迟最常见的原因是AE (N=11) 和COVID-19 (N=10)，并且桥接患者较非桥接患者中更常见（表2）。

在 BT 队列中未观察到CRS、ICANS、托珠单抗/糖皮质激素的使用或入住 ICU 的差异（表3）。不同 BT 类型的 CAR-T 后1个月时≥3级血小板减少的发生率有所不同 (p<0.001)，与无 BT 组 (20.6%) 和其他 BT 组 (10-31.9%) 相比，CT桥接患者的发生率最高 (56.0%)；BT 组中第1个月时≥3级中性粒细胞减少的发生率要高于无 BT 组 (40-45% vs 27.3%；p=0.051)；并且在 CT 桥接组中，与 LDT 和 RBP桥接患者相比，HDT桥接患者中≥3级血小板减少和中性粒细胞减少的比率最高（p=0.012和p=0.002）。但到第3个月时无显著差异。

BT不影响非复发死亡率 (NRM)（表3），特别是CT桥接患者的1年 NRM 率与未接受BT的患者相似 (9.4% vs 8.0%)。里程碑分析显示1个月时血小板减少与 NRM 较高显著相关，但不影响PFS。此外1个月或3个月时中性粒细胞减少的 NRM无显著差异。

尽管肿瘤负荷降低，但BT后 CR/PR 患者与无应答者相比在≥3级 CRS发生率、托珠单抗的使用或入住 ICU 无显著差异。相反，BT无应答者中≥3级 ICANS的发生率显著高于达到 CR/PR 的患者 (21.7% vs 9.5%/6%，p=0.005)，但这些组之间糖皮质激素的使用相似（CR=45.2%；无应答者=42.9%）。

根据BT和BT应答情况分层的CAR-T疗效

根据 BT 模式，3个月时CAR-T治疗的 ORR 似乎存在差异：RT 64.8%；无BT 55%；CMT 45.5%；CT 44.6%，糖皮质激素单药 27.6%。在 PFS 和OS中也观察到相同的模式（图 2a、b）。

在 BT 患者（不包括糖皮质激素）中，BT后 CR/PR vs 无应答患者的1年 PFS 为50.1% vs 29.7%（HR= 0.55，p=0.001)，1年 OS 为63.2% vs 45.9% (HR= 0.51，p=0.001)（图2c-d）。达到 CR 和 PR 的患者之间的 PFS 和 OS 获益相似。

在多变量分析中纳入了桥接后应答以及其他治疗前因素，以研究其与 CAR-T 后 PFS 的相关性。结果表明与无应答者相比，BT后 CR/PR 患者的进展或死亡风险降低42%（表4）。虽然BT后的应答具有预后性，但BT模式无影响。

影响BT应答的因素

多变量分析与中BT高应答独立相关的因素为 RBP桥接（患者达到缓解的可能性是 LDT/HDT 的两倍[OR= 2.21，p=0.010] ）、对最后一线治疗的缓解（OR= 2.17，p=0.023)，无大包块（直径>7.5 cm；OR= 0.49，p=0.045）（表4）。

讨论

本研究为患者选择更强化的BT方式提供了证据。本数据清楚地表明，对BT的应答可显著增加 CAR-T 后持久缓解的可能性，且无论使用何种桥接方式，与无应答者相比BT后 CR/PR 患者的进展/死亡风险可显著降低42%。

对于桥接患者，RT或 RBP可获得CAR-T 前最高的 CR/PR 率，此外RBP 桥接、无大包块和对末线治疗缓解患者具有较高的BT缓解率。尽管这可以建议临床医生哪些患者最有可能对 BT 有应答，但唯一可变因素是桥接方式的选择。虽然本研究不是随机比较，但探索性分析中展示了临床实践中观察到的结果，即 RBP 是一种安全有效的桥接选择，应答率是 LDT/HDT 的2倍，因此在所有合适的患者中都应予以考虑。

参考文献

Claire Roddie,et al. Effective bridging therapy can improve CD19 CAR-T outcomes while maintaining safety in patients with large B-cell lymphoma.Blood Adv . 2023 Feb 1;bloodadvances.2022009019. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009019.

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