Br J Haematol：慢性淋巴细胞白血病患者的围手术期管理

CLL围手术期管理

血液恶性肿瘤（包括晚期慢性淋巴细胞白血病[CLL]）患者曾经由于预期寿命有限，其侵入性操作和手术一般需要推迟，但新型（且通常是连续的）治疗显著改善了CLL的结局，部分患者可预期数年的治疗反应和疾病控制，因此患者现在经常需要接受包括大手术在内的各种侵入性操作。但CLL及其治疗均可增加术中和术后并发症的风险，且CLL患者可能年龄较大、男性、术前肌酐水平较高、红细胞压积水平较低，因此要求血液科医生/肿瘤科医生、介入医生、外科医生和麻醉师考虑潜在风险（住院更长、输血更多，死亡率、并发症、出血和术后卒中更多等）和获益，并确定此类患者的最佳围手术期管理。

当评估考虑进行侵入性操作或手术的CLL患者时，应考虑疾病状态、合并症、操作的类型和紧迫性、出血或感染的风险以及药物相互作用（如果需要新的药物）等，尤其是在经皮冠脉介入治疗或心脏手术后。为了告知围手术期管理注意事项，美国学者讨论了用于治疗CLL的药物的相关副作用、潜在风险和并发症，以及优化CLL持续治疗患者围手术期管理的建议。文章发表于近日的《British Journal of Haematology》。

术前风险评估

心血管疾病和癌症是全球成人发病和死亡的主要原因，如果两者紧密交织在一起，可共享包括氧化应激和炎症在内的病理生理因素，以及增加老年患者的风险。恶性肿瘤（包括CLL）本身是一种高凝状态，由于血浆细胞因子和凝血因子水平升高导致凝血因子活化。因此在评估CLL术前风险时，心血管风险和血栓形成或出血风险是两个主要考虑因素。

从血液学家的角度来看，CLL因临床表现广泛而不应一概而论。在评估患者时疾病状态的评估很重要，因为与疾病早期阶段相比，CLL晚期阶段的血管血栓事件发生率更高。一项研究346例CLL患者中11%发生静脉血栓栓塞(VTE)；在单变量和多变量分析中，具有统计学意义的风险因素包括遗传性血栓形成倾向、体能状态差和心力衰竭史。但患另一种恶性肿瘤、年龄较大、肥胖和接受CLL治疗与VTE无关，其中几乎半数的患者为高危（RaiⅢ-Ⅳ期），但分期未纳入多变量分析。晚期CLL相关的淋巴结肿大或脾肿大引起的症状需要在非紧急手术前治疗。此外淋巴结肿大可能是并发恶性肿瘤的体征，这在CLL患者中已有报告，应在择期手术前予以检查。

CLL患者术前还应评估合并症和功能状态。高血压、糖尿病、血脂异常和肾脏疾病等合并症可影响与心血管疾病和恶性肿瘤相关的并发症和结局。CLL患者如果手术且需要固定，其VTE发生率可能增加，特别是晚期患者，对于活动性或既往接受过治疗的肿瘤患者，心血管风险的术前分层尤其关键。在CLL患者中，分期更晚的患者与惰性患者（后者的病程可能与一般人群更相似）相比，发生与疾病和侵入性操作相关的出血和血栓栓塞事件的风险更高。因此此类患者的术前评估和管理需要谨慎考虑其他因素，如CLL靶向治疗的副作用、患者功能状态和恶性肿瘤预后以及与操作或手术后所需新药有相互作用的药物。将在下文详细讨论。

从心脏病专家的角度来看，应在有风险患者中进行术前心电图(ECG)检查，以评估(1)是否存在缺血证据；(2)心室功能障碍；(3)心血管重构，如控制不佳的高血压导致的左心室肥大；(4)存在未控制或未确诊的心律失常。即使没有上述的新发现，术前ECG也可作为术后并发症的基线。随着技术的进步，超声心动图在心血管疾病的诊断和管理中发挥更大的作用。功能状态已被确定为围手术期结局的预测因素，功能状态由日常生活活动决定，可通过代谢当量(MET)中的功能能力进行测量，其中MET定义为静息时坐位时的耗氧量（约3.5mL O²/kg/min）。功能能力分为优秀（>10个MET，例如参与运动）、良好（7-10个MET，例如爬两层楼梯）、中等（4-6个MET，例如重家务）和差（<4个MET，例如仅限于自我护理）。以下患者应考虑进行无创负荷试验（即标准运动平板试验）：(1)低风险、MET低于4但接受高风险手术的患者；(2)中等风险和MET低于4的患者；(3)中等风险、MET高于4但接受高风险手术的患者。对于有活动性或未确诊缺血性疾病证据的患者，冠状动脉造影和PCI可在术前进行，以降低大手术期间的围手术期风险。

有多种分层工具可用于评估心血管事件的风险，包括Goldman心脏风险指数、修订的心脏风险指数(RCRI)和国家手术质量改善计划(NSQIP)，但这些工具都并非专门设计用于评估血液系统恶性肿瘤（如CLL）患者。尽管NSQIP确实将“播散性肿瘤”作为不良手术结局的促进因素，但在当前指南中，肿瘤治疗和非播散性肿瘤的潜在影响也被严重低估。需要更好地了解与活动性或既往恶性肿瘤及其治疗相关的短期和长期不良心血管和手术结局，以制定改善的风险评估和管理策略。为了优化评价和围手术期管理，强烈建议前瞻性合作纳入多学科团队，包括血液学家/肿瘤学家、心脏病学家（理想情况下是心脏肿瘤学家）、外科医生和麻醉师，以及他们在术后期间的持续参与。

观察期间CLL患者的管理

对于大多数CLL患者，如果没有症状、进行性血细胞减少或淋巴细胞倍增时间快，可采用“观察等待”方法进行治疗。早期经验表明，未经治疗或既往观察治疗的惰性患者术后病程仍可能平安无事。如果术前血液检查有贫血或血小板减少，则需要在术前进一步评估自身免疫，因为不受控制的自身免疫性疾病，如免疫性血小板减少性紫癜或溶血性贫血可能导致手术并发症；这些现象通常对类固醇或单抗反应良好，应在手术前进行优化。免疫功能障碍是CLL的固有属性，可能导致低丙种球蛋白血症，与感染风险相关。梅奥诊所的一项回顾性研究发现，25%的新诊断CLL患者患有低丙种球蛋白血症，另外25%的患者在10年内会发生低丙种球蛋白血症。一项Cochran综述得出结论，尽管静脉注射免疫球蛋白(IVIg)可减少感染数量，但全因死亡无差异，术前是否预防性使用IVIg应在个体化的基础上决定。

CLL常用药物的管理

一旦出现指征、患者经医学许可接受手术，就会出现如何管理CLL持续治疗的问题。患者可能接受不同类型的药物，因此在考虑侵入性操作时如何安排治疗时间，也需要个性化的方法。在本节中作者总结了每种治疗药物的使用和疗效及其潜在的副作用，并建议如何在计划侵入性操作或手术时优化管理。表1列出了用于CLL的治疗药物，表2则总结了优化围手术期管理的建议。

抗CD20单抗：利妥昔单抗和奥妥珠单抗

一般来说单抗治疗对手术无影响。与持续靶向药物联合使用时，CLL患者抗CD20单抗的有限治疗持续时间一般为6个周期，但在治疗完成后数月有发生迟发型中性粒细胞减少的风险。术前血液检查（包括全血细胞计数伴分类计数）已足够。没有证据表明需要在手术前暂停抗CD20单抗治疗，除非患者有血细胞减少（可能是禁忌症）。如果是这种情况，建议停药直到计数恢复到手术所需的参数。考虑到长期免疫抑制的问题，患者和医生必须权衡治疗的风险和获益，尤其是在手术以及持续全球新冠肺炎大流行的情况下。

紧急手术不应延迟。利妥昔单抗的B细胞免疫抑制作用可能持续6-12个月，但与副作用和治疗次数或末次治疗至手术的间隔时间无相关性。抗CD20治疗和/或B细胞恶性肿瘤本身的另一个副作用是低丙种球蛋白血症，可增加感染风险。对于复发性感染患者，应检查免疫球蛋白水平，如果无静脉注射免疫球蛋白（IVIg）禁忌，可在围手术期给予IVIg以维持目标IgG水平超过500mg/dL。

BTK抑制剂：伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼

使用BTK抑制剂治疗已成为未经治疗的CLL的标准治疗。伊布替尼可改善具有预后较差相关风险因素（17p缺失）的患者的结局，但高血压(14%)、房颤(8%)、感染(8%)和出血(4%)发生率较高。这些副作用是由于脱靶信号传导所致，BTK位于B细胞受体下游，在血管假性血友病因子与糖蛋白(GP)Ib–IX–V复合物以及GPVI结合中发挥作用，伊布替尼可抑制胶原诱导的血小板聚集而导致出血。研究还发现伊布替尼可抑制C末端Src激酶(CSK)，CSK是Src家族酪氨酸激酶的抑制剂，在导致房颤的成人心脏中表达。除了CLL本身导致的免疫抑制外，伊布替尼还与感染相关（即使免疫部分重建）。

阿可替尼也可改善未经治疗的CLL患者的结局。与伊布替尼相比，阿可替尼可减少任何级别的心脏副作用，即房颤或房扑(9.4% vs 16%) 和高血压(9.4% vs 23.2%)，但≥3级房颤相似(4.9% vs 3.8%)。此外与伊布替尼相比阿可替尼出血也较少(38% vs 51%)，但感染率相似（约30%）。

在17p缺失的复发性或难治性CLL患者中，泽布替尼总缓解率(ORR)非常高，常见3~5级副作用为中性粒细胞减少(6.4%)和肺炎(3.6%)，分别有47.7%和5.4%的患者发生任何类型的出血或大出血。在复发性或难治性CLL患者中，与伊布替尼相比泽布替尼的ORR更高且副作用特征更好，房颤或房扑(2.5% vs 10.1%)、大出血(2.9% vs 3.9%) 和导致停药的事件(7.8% vs 13%)的发生率较低。出血风险降低的原因之一可能是泽布替尼的选择性提高，BTK与正常血小板粘附有关，尚未证明泽布替尼可干扰GPVI和GPIb–V–IX复合物在血小板活化中的功能（与伊布替尼相同）。尽管二代BTK抑制剂的副作用风险较低，但考虑到对心脏和血管不良事件的类效应，所有BTK抑制剂均在大多数手术前暂停给药。

理想情况下，患者应获得充分的疾病控制，并接受长达6-12个月的治疗而反应良好。一般而言，计划接受小手术（如某些眼科和皮肤科手术）的患者，抗凝和类似BTK抑制剂可继续接受治疗，因为一般会给予这些患者阿司匹林；小型牙科手术前后BTK抑制剂应停用3天；考虑到胶原蛋白和血小板聚集之间的破坏，接受大手术且出血风险高的患者应在术前一周停用BTK抑制剂，以确保血小板功能充分恢复。根据手术类型和出血风险，可在术后止血后3-7天恢复用药。如果患者需要紧急手术或急诊手术，并且凝血因子异常，即使血小板计数正常，血小板输注也可能改善出血风险。PCI后建议使用阿司匹林和P2Y12抑制剂（如氯吡格雷）进行双联抗血小板治疗至少6个月。重启BTK抑制剂治疗无禁忌症，但对于需要联用抗血小板药物的患者，密切监测出血至关重要。如果P2Y12的持续时间短于6个月，则有必要进行风险/获益讨论。没有证据表明BTK抑制剂具有心脏保护作用，因此不能替代阿司匹林的作用，尽管它们具有相似的血小板抑制机制。患有房颤并达到一级预防抗凝开始阈值的患者也可以接受直接口服抗凝药，但在同时接受BTK抑制剂时应谨慎监测出血。鉴于药物相互作用和出血风险增加，不建议同时给予BTK抑制剂（尤其是伊布替尼）和华法林。对于伴房颤和心力衰竭的一般患者，与华法林相比，阿哌沙班和达比加群（而非利伐沙班）引起的出血和死亡较少。考虑选择抗凝药物时，一般人群中阿哌沙班的胃肠道出血可能比达比加群或利伐沙班更安全。如果患者在接受抗血小板药物治疗心脏疾病期间发生大出血或3-4级心律失常，需要减少剂量或改变CLL的治疗。

维奈克拉

维奈克拉已获批用于未经治疗和复发性/难治性CLL，围手术期可继续治疗。血细胞减少（可能为重度）是维奈克拉治疗各种血液恶性肿瘤时的常见副作用。如果是非紧急侵入性操作/手术，理想情况下术前中性粒细胞绝对计数应>1500/μl，血小板计数>500-100000/μl。术前应给予患者粒细胞集落刺激因子治疗中性粒细胞减少、输血治疗贫血、输注血小板治疗血小板减少，以维持手术参数。

结论

鉴于CLL极好的结局，患者不应被取消手术和干预的资格（它们可能改善患者生活质量和延长生存期）。过去几年的显著进展也改变了对CLL患者的思考方式，伴多种合并症或高龄的患者以前不适合化疗，现在已经可以用单抗或小分子抑制剂治疗。过去手术医生可能不会考虑给予部分预期寿命较短的患者手术，但这些肿瘤幸存者随着治疗后的寿命延长，也需要干预和手术并且可从中获益。当添加新药时（例如经皮冠脉介入治疗后），评估药物相互作用或找到合适的替代品以优化其所有医疗状况非常重要。如上所述，在CLL持续治疗期间计划手术时应考虑多个因素，包括疾病控制、治疗方案、手术时间和平衡风险和获益；此外为了尽量减少风险和优化结局，多学科团队的参与和密切合作至关重要。

参考文献

Helen Ma,et al. How we approach the perioperative management of patients with chronic lymphocytic leukaemia receiving continuous cancer-directed therapies.Br J Haematol . 2023 Jan 22. doi: 10.1111/bjh.18661.

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