Cell Death Differ：DAPK3激活ULK1依赖性自噬作用抑制胃癌的发生发展
2020-10-15 xiaozeng MedSci原创
细胞增殖与细胞死亡之间的平衡失调是恶性肿瘤的一个主要特征，能导致不受控制的细胞生长和耐药性的产生。细胞凋亡和自噬是程序性细胞死亡的两种形式，对细胞的命运至关重要，并在组织和生物体内的动态平衡中起着至关
细胞增殖与细胞死亡之间的平衡失调是恶性肿瘤的一个主要特征，能导致不受控制的细胞生长和耐药性的产生。细胞凋亡和自噬是程序性细胞死亡的两种形式，对细胞的命运至关重要，并在组织和生物体内的动态平衡中起着至关重要的作用。
自噬目前也被认为是一把“双刃”剑，一方面，自噬可以通过消除有害的细胞成分并防止DNA损伤的产生和基因组的不稳定来抑制肿瘤的发生；另一方面，自噬可以通过维持稳定的营养供应，促进癌细胞的生长来支持肿瘤细胞的存活。因此，更好地了解细胞自噬作用在每种肿瘤中的特定作用以及涉及的相关机制对于基于自噬的癌症治疗策略的制定至关重要。
DAPK3对胃癌细胞的抑制作用
既往研究显示，DAPK3（死亡相关蛋白激酶3）能够调节包括细胞凋亡和自噬在内的程序性细胞死亡作用。先前的研究表明，在超过半数的胃癌（GC）中检测到DAPK3的表达下调，这与肿瘤的浸润、转移和不良的预后相关。然而目前尚不清楚DAPK3介导的肿瘤抑制作用的确切分子机制。
ULK1 Ser556磷酸化促进DAPK3介导的胃癌细胞自噬和肿瘤抑制作用
该研究发现DAPK3的肿瘤抑制功能依赖于细胞自噬过程。质谱、体外激酶测定和免疫沉淀试验显示，DAPK3能够通过直接磷酸化ULK1的第556位Ser丝氨酸进而增加ULK1的活性。在氨基酸禁食法下，DAPK3诱导的ULK1磷酸化有助于ULK1复合物的形成、VPS34复合物的活化和自噬的诱导产生。DAPK3调节的肿瘤抑制作用需要DAPK3的激酶活性和ULK1 Ser556的磷酸化。在临床GC样品中，研究人员发现DAPK3与ULK1 Ser556的磷酸化协调表达，且这种共表达与患者良好的预后相关。
总而言之，以上的研究发现表明，在胃癌中DAPK3的肿瘤抑制作用与细胞自噬相关，且DAPK3作为新型的自噬调节因子，其可以通过直接磷酸化ULK1并激活ULK1。因此，DAPK3可能是一种潜在的疾病预后的自噬相关标志物。
原始出处：
Li, G., Li, L., Li, M. et al. DAPK3 inhibits gastric cancer progression via activation of ULK1-dependent autophagy. Cell Death Differ (09 October 2020).
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