Sci tranl med：用GCase小分子调节剂（S-181）治疗帕金森病
2019-10-23 QQY 梅斯原创
编码溶酶体β-葡糖脑苷脂酶(GCase）的GBA1基因突变是帕金森病（PD）的最常见的风险因素。野生型GCase活性减弱可能会促进PD的病理进展，激活野生型GCase或可成为PD的治疗方法。GCase已被确定为PD的潜在治疗靶点，目前的研究重点是将突变型GCase转移到溶酶体的化学伴侣。但几种与GBA1相关的PDs类型以及与LRRK2、DJ-1和PARKIN突变相关的PD，野生型GCase激活，提
编码溶酶体β-葡糖脑苷脂酶(GCase）的GBA1基因突变是帕金森病（PD）的最常见的风险因素。野生型GCase活性减弱可能会促进PD的病理进展，激活野生型GCase或可成为PD的治疗方法。GCase已被确定为PD的潜在治疗靶点，目前的研究重点是将突变型GCase转移到溶酶体的化学伴侣。
但几种与GBA1相关的PDs类型以及与LRRK2、DJ-1和PARKIN突变相关的PD，野生型GCase激活，提示存在替代途径。Burbulla等人合成了一种新的GCase小分子调节剂，S-181，可增强散发性PD患者来源的iPSC来源的多巴胺神经元的野生型GCase活性，也可增强携带GBA1 84GG突变或LRRK2、DJ-1或PARKIN基因突变的GCase活性降低的患者的GCase活性。用S-181治疗这些PD患者iPSC来源的多巴胺神经元，可修复其部分溶酶体功能，减少氧化多巴胺，葡糖神经酰胺和α-突触核蛋白的积累。
此外，S-181治疗携带GBA1基因D409V杂合突变的小鼠（Gba1D409V/+）可激活野生型GCase，进而减少小鼠脑组织中的GCase脂质底物和α-突触核蛋白。
本研究表明通过小分子调节剂激活野生型GCase有望成为治疗表现为GCase活性减弱的家族性和散发性PD的新疗法。
原始出处：
Lena F. Burbulla， et al.A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson’s disease.Science Translational Medicine 16 Oct 2019：Vol. 11， Issue 514， eaau6870. DOI： 10.1126/scitranslmed.aau6870
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