樊嘉院士：肝癌的基础与临床研究进展：CSCO2019

在第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会上，复旦大学附属中山医院的樊嘉院士为我们介绍了肝癌的基础与临床研究进展。

肝癌仍是最大挑战之一

中国新发肝细胞癌（简称肝癌）占全球55%。在我国的所有癌症中，肝癌发病率居第四位，死亡率居第三位，五年生存率只有14%。手术切除的病人只有20~30%，但术后5年转移/复发率达60%-70%。不同分期的治疗效果及预后差异巨大。

因此早诊早治、抗转移复发是提高肝癌患者总体生存率的关键因素。

肝癌转移复发的新机制

1.基因组不稳定：转移复发驱动者

l UBE3C突变是肝癌转移驱动基因之一，通过诱导EMT发生，促进肝癌进展。

l 基因突变与肝癌肝内播散

存在多个肝内播散灶时，其中突变率更高、危害性突变更多、拷贝数变异更显著的肿瘤更容易复发和转移。

l BAP1调控肝癌侵袭转移

BAP1在肝癌中频发突变（5.71%），是发生发展的驱动基因。可以通过结合和去泛素化稳定PTEN通路，从而抑制肝癌的侵袭和转移。

2.肝癌时空异质性：转移复发发生机制

l 肝癌具有瘤内异质性

当对肝癌治疗效果不明显时，往往说明存在明显的瘤内异质性，据检测概率约为40%。

通过靶向深度测序或肿瘤液体活检，能够进一步全面了解肿瘤的情况，从而克服其异质性。

l 原发瘤与复发/转移灶之间具有异质性

要认识到转移是一个早期事件，在肿瘤发生的同时已经发生转移，并且是多个克隆协同发生。

对于转移灶药敏的改变，可采用“适应性治疗”策略：在肿瘤转移的过程中，基因突变也在不断发生变化，可以通过动态观察其变化来相应地改变治疗药物，而不是从始至终都只应用同一个靶向药物。

l 肝癌内异质性与形态学多样性

（樊嘉院士团队）通过在单细胞水平阐明异质性与形态多样性的相关性，揭示了肝癌单克隆起源和多克隆起源并存的发生机制。

l 原发和复发肝癌免疫微环境异质性

原发性肝癌和复发性肝癌的免疫微环境组成截然不同，同样存在异质性问题。复发性肝癌的免疫监视功能进一步下降，与原发瘤相比，复发肝癌的免疫治疗可能需要不同的策略。

l 更多DC细胞浸润抑制肝癌复发

更多的DC细胞浸润抑制肝癌组织可促进抗原递呈，招募NK杀伤肿瘤细胞，抑制肝癌转移复发。

3.肝癌微环境：转移复发土壤

l 肿瘤微环境是肿瘤生存的土壤，肿瘤发生、发展的根基

l 微环境免疫检查点：补偿机制

免疫细胞同时表达多种免疫检查点分子，提示可以进行联合治疗。

l 趋化因子调控微环境单核细胞

微环境和癌细胞内在因素可以共同导致趋化因子15（CCL15）的大量分泌，CCL15招募CD14+单核细胞，进行免疫抑制及促进血管生成，从而促进肿瘤的侵袭、转移和生长。

l 免疫微环境抗癌与促癌的转化

粘膜相关T细胞（MAIT）类似于巨噬细胞或中性粒细胞，可以进行功能重塑。肿瘤免疫微环境因素可驯化MAIT由抗癌表型向促癌表型转化。

因此在微环境中免疫细胞的功能并非一成不变，可能会受到微环境因素的影响而变化。

l 微环境免疫细胞分化状态

微环境B细胞从初始状态变为浆细胞需要经过6个分化状态，在分化状态中也存在异质性，是B细胞抗癌/促癌双重作用的重要基础。

4.肝癌干细胞：转移复发执行者

l 肿瘤转移与循环肿瘤细胞

血道转移在肿瘤转移中最常见。循环肿瘤细胞（CTC）释放是癌症发生发展的早期事件，干细胞样亚群是肿瘤转移复发的“种子”。

通过对肿瘤转移的机制进行研究，能够了解循环肿瘤细胞，发现新的肿瘤治疗靶点。

l CTC循环路径上EMT空间异质性

肝细胞癌CTC释放入血后，经过肝静脉然后到肺到外周动脉到外周静脉，在循环中动态发生EMT（上皮间质转化），从上皮表型向间质表型转化，有利于促进肿瘤转移。

l 循环系统肝癌CTC分布的临床意义

外周循环CTC、CTM（循环肿瘤微栓）数量可预测术后肝内复发；肝静脉CTC、CTM数量可预测术后肺转移。

l CTC免疫逃逸是成功转移的关键因素

CTC的免疫状态、在循环系统中发生的变化、CTC如何免疫逃逸是转移过程中的一系列因素。

通过单细胞RNA-seq可以揭示CTC活化信号通路的变化。CTC的上调基因和原发瘤的上调基因不同，通过对CTC活化信号通路的分析，可以了解到这些细胞是否容易增殖、侵袭和转移。

l 循环过程中CTC转录组动态演进机制

通过研究在循环过程中CTC转录组变化的机制，发现EMT、激活血小板、分泌趋化因子均有利于CTC逃避循环系统免疫细胞攻击，实现免疫逃逸，从而导致具有干性的CTC在组织和器官中发生转移。

与原发灶肿瘤细胞相比，CTC具有更强的免疫逃逸能力，上调一系列免疫逃逸基因，其中CCL5可能是一个重要因素。

l CTC在循环中的免疫逃逸机制

CTC可以通过激活P38-MAX通路来分泌CCL5招募Treg（肿瘤相关调节T细胞），从而抑制CD8+T细胞杀伤CTC。Treg可以分泌TGF-β来激活P38-MAX,促进CCL5的分泌，调控Treg的募集，从而导致免疫监视功能的下降，继而导致肿瘤容易复发转移。

肝癌临床诊疗研究新进展

1.早诊早治，生存关键

l 早期诊断是肝癌患者长期生存关键

l AFP是肝癌诊断的经典标志物

利用AFP和超声发现早期肝癌，自引入我国以来（1979年）发挥了很大作用，但临床上仍有30%~40%的患者AFP呈阴性。

l 研发miRNA肝癌诊断模型

miRNAs用于肝癌早期诊断，诊断效能优于传统肝癌标记物AFP，敏感性及特异性均在85%以上。结合影像学检查，可以在早期发现肝癌的发生或存在。

l 新型表观遗传肿瘤标志物5HMC

5-羟甲基胞嘧啶（5HMC）是一个表观遗传的肿瘤标志物，可构建cfDNA中的5HMC检测体系。5HMC能动态地反应基因高表达状态，血液cfDNA上5hmc分布特征能够反映体内癌症的特征。在大样本临床验证中，肝癌诊断敏感性和特异性都超过了95%以上。

2.长期生存，外科基础

l 外科治疗——长期生存的最主要途径

近十年来，肝癌手术切除后，患者5年生存率能够达到64%；对于小肝癌，往往可以达到79%。

l 精准术前评估及规划

通过精准术前评估规划，进一步降低手术死亡率。

-术前肝功能的评估

• Child-pugh分级
• ICG15
• Fiberscan检查、MELD评分
• 肝脏有效血流判定

-余肝体积的测定（计算机辅助）

• 无硬化肝脏：SFLVR>25%（余肝体积占标准化全干细胞比例）
• 硬化肝脏：SFLVR>35%或SFLV＞250ml

-虚拟肝脏指导手术方案制定，提高手术安全性

-3D生物打印指导手术方案的制定

l ALPPS手术在中国的积极探索

ALPPS手术用于肿瘤很大，余肝不到25%或35%的患者。ALPPS长期生存获益优于TACE，与一期肝切除相似，是无法切除HCC患者治疗选择之一。

l 腔镜微创技术的发展与应用

l 机器人辅助肝癌切除术

l ICG荧光影像融合技术在肝外科中应用

l 建立术中DSA、放疗和CT的杂交手术室

l 术中预防性TAE治疗多发性肝癌

患者肝癌术后复发，术前MRI有3枚复发灶，术中发现4枚，予切除；术中行预防性TAE，防止术后复发。

3.循证医学，规范治疗

l 中国肝癌诊疗规范指导治疗

《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》：首次提出中国特色肝癌分期，并强调多学科综合治疗。

-中国肝癌分期特点：

• 适当扩大了肝切除的手术适应证；
• 提高了肝癌伴血管侵犯治疗方法选择多样性；
• 肯定了放射治疗在肝癌转移灶中的治疗价值；
• 适当扩大了肝癌肝移植的适应证（UCSF）；
• 强调了对于晚期肝癌病人的心理干预；
• 更适合中国国情。

l 晚期肝癌药物治疗

-晚期肝癌靶向一线药物：仑伐替尼

REFLECT研究：主要终点OS证实仑伐替尼非劣于索拉非尼。

-晚期肝癌二线治疗：瑞格非尼

RESORCE研究显示：DCR 65%，中位OS达10.6个月。

-晚期肝癌二线治疗：卡博替尼

CELESTIAL研究：中位OS达10.2个月。

-晚期肝癌二线治疗：雷莫芦单抗

REACH-2研究：AFP≥400ng/mL。

-PD-1单抗也可作为晚期肝癌二线药物

l 靶向药物联合检查点抑制剂：1+1＞2？

-将冷肿瘤（免疫抑制状态）变热肿瘤（被T细胞攻击，处于炎症状态的肿瘤）；

-肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤增殖和抑制免疫效应细胞上有重要作用；

-VEGFA-VEGFR阻断可以抑制Treg的增殖；

-晚期HCC一线治疗初步显示免疫联合治疗ORR较单药有明显提高。

4.综合治疗，长远方向

l 提倡多学科协作（MDT）

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