BLOOD：Ph+ ALL成人患者CR1伴CMR后异基因移植的作用-来自一项回顾性研究

异基因移植

Ph+急性淋巴细胞白血病

费城染色体 (Ph+) 是成人急性淋巴细胞白血病 (ALL) 中最常见的细胞遗传学异常，诊断时高达约25%。在引入靶向BCR-ABL融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 之前，Ph+ ALL的预后不佳，仅接受化疗的预期长期生存率不足20%，接受巩固性异基因造血细胞移植 (allo-HCT) 的长期生存率也仅有约为40%。随着伊马替尼纳入ALL治疗的诱导和巩固阶段，患者结局得以显著改善，后续TKI（达沙替尼、ponatinib或尼洛替尼）的小型研究中结局更佳，总生存期 (OS) 可达46-86%；并且TKI前/后时代的多项研究表明，在首次完全缓解 (CR1) 后allo-HCT巩固可改善生存期。然而考虑到成人ALL相对罕见，因此缺乏随机数据，目前对早期 allo-HCT的建议仅是基于单臂观察性研究或生物随机化研究。

此外，诱导后获得完全分子学缓解 (CMR) 也一直是该人群的有力预后因素，而随着TKI整合到诱导治疗中，患者CMR率也有所改善，从TKI前的38%改善至TKI后的60-80%。研究显示，达到CR伴CMR（定义为通过qPCR测定的BCR-ABL转录水平< 0.01%）的Ph+ ALL患者的长期生存率与既往接受allo-HCT的患者相当（4年OS率66%）；该研究与既往研究相结合，证实了Ph+ ALL诱导治疗后深分子缓解的长期结局有利，但这些研究也受到样本量小和无对照队列的限制。

因此，华盛顿大学医学院Armin Ghobadi教授牵头进行了一项多中心、回顾性研究，评估了诊断后90天内达到CMR的Ph + ALL成人患者的结局，并比较了接受allo-HCT和未接受allo-HCT患者的结局，旨在明确现代allo-HCT作为巩固治疗在这些患者中的作用。研究结果今日发表于《BLOOD》。

研究设计

作者回顾性纳入了在参与机构（华盛顿大学医学院、MD安德森癌症中心、希望之城癌症中心、H. Lee Moffitt癌症中心和纪念斯隆凯特琳癌症中心）诊断为Ph+ ALL的成人（年龄≥18岁）患者（图1）。如果患者在2001年5月至2018年12月期间诊断为Ph+ALL，并在诊断后90天内通过qPCR获得CMR完全缓解，并且在诊断后90天内的后续评价中仍无法检测，则可纳入研究。CMR第90天前接受allo-HCT的患者和第90天后到allo-HCT之间分子学复发的患者可纳入研究（本研究参考Short等人的前期工作，使用第90天进行界标分析）。要求患者接受TKI作为初始治疗的一部分，无论诱导、巩固还是维持治疗方案。排除既往诊断为慢性髓性白血病 (CML)、早期死亡（定义为诊断后< 90天死亡）或随访少于90天的患者。

本研究分析旨在回顾性模拟在第90天达到 CMR 后的“移植意向”，因此仅纳入诊断后210天内移植的患者，以提供进行移植评估和计划的合理间隔（4个月）。

研究结果

患者

共230例患者（allo-HCT队列98例，非HCT队列132例）纳入研究队列（图1）。队列的临床和人口统计学特征总结见表1。allo-HCT和非HCT队列的中位随访时间分别为87.6个月和57.8个月。大多数患者 (92%) 接受了强化疗，主要是基于hyper-CVAD的方案 (81%)。两队列在性别、诊断年份、诱导强度、CNS受累、诊断时白细胞和骨髓原始细胞计数方面匹配良好，但allo-HCT队列更年轻（中位年龄47 vs. 56岁，p< 0.001），且诊断时KPS评分更好 (KPS< 90%比例：15% vs. 36%，p< 0.001)。除了费城染色体外，allo-HCT患者存在细胞遗传学异常的比例更低（37% vs. 66%，p< 0.001），且接受ponatinib作为一线TKI的比例更低（6% vs. 29%，p< 0.001）。

TKI治疗情况

非HCT队列中，诱导期间接受的TKI包括达沙替尼 (48%)、ponatinib (27%) 和伊马替尼 (24%)；诱导和巩固治疗后，93%接受维持治疗，一线维持治疗为达沙替尼、ponatinib和伊马替尼的比例分别为44%、26%和23%，29例患者 (22%) 在维持治疗期间接受>1种TKI，分别有20%、37%和43%的患者维持持续时间为<1年、1～3年和>3年

allo-HCT 队列中，诱导期间接受的TKI包括达沙替尼 (55%)、伊马替尼 (39%) 和ponatinib (6%)；42例患者 (43%) 在移植后接受维持治疗，从HCT后中位70天开始，一线维持治疗中达沙替尼、伊马替尼和ponatinib的比例分别为26%、15%和2%，13例患者 (13%) 在维持治疗期间接受> 1种TKI，分别有19%、13%和10%的患者维持持续时间<1年、1～3年和>3年。在维持治疗后复发的7例患者中，5例 (71%) 为持续TKI治疗直至疾病进展。

干细胞移植情况

allo-HCT队列的人口统计学和治疗参数与移植登记研究的既往报告相当。94%的患者接受外周血造血细胞移植，供者类型包括相合同胞供者 (MSD)(56%)、相合非亲缘供者 (MUD)(30%)、半相合 (6%)、不相合非亲缘供者 (5%) 和脐带血 (2%)。92%的患者接受他克莫司为基础的GVHD预防。82%的患者接受清髓性预处理，54%的患者接受全身照射作为其预处理方案的一部分。从诊断至移植的中位时间为142天。在维持CMR 90天后，80例 (82%) 患者在移植前中位21天进行了额外的 qPCR BCR-ABL1 检测，结果6例患者 (8%) 在诊断后中位102天和allo-HCT前35.5天可检测到BCR-ABL1；值得注意的是非HCT队列中的3例患者 (2%) 在第210天前也出现分子学复发。47%的患者接受了移植后TKI维持治疗，最常见的是达沙替尼 (29%) 和伊马替尼 (15%)，只有1例患者接受了ponatinib治疗。

未校正的结局分析

在未校正分析中，allo-HCT和非HCT队列之间的5年OS (67% vs. 59%，p= 0.26) 和RFS (62% vs. 54%，p= 0.15) 无显著差异。在单变量分析中，年龄、KPS、ECOG体能状态评分均与OS和RFS相关，使用ponatinib与RFS相关。两组的5年非复发死亡率（NRM）相似 (22% vs. 18%，p= 0.32)，但非HCT组的累积复发率 (CIR) 更差 (29% vs. 16%，p= 0.008)（图2A-D）。

在allo-HCT队列中，90天时II-IV级和III-IV级aGVHD的累积发生率分别为39.6%和12.7%。5年时局限期和广泛期cGVHD的累积发生率分别为51.9%和32.3%。allo-HCT和非HCT队列的5年GRFS（无复发无 GVHD 生存，GVHD-free-relapse-free survival）分别为30%和54% (p< 0.001)（图2E）。

多变量分析和倾向评分分析

鉴于基线特征差异显著，作者在校正KPS、ECOG、年龄和ponatinib作为初始TKI使用后进行了多变量分析，结果发现使用allo-HCT 与OS (aHR= 1.05，p= 0.86) 或RFS (aHR= 0.86，p= 0.53) 改善无关，但可显著改善CIR (aHR= 0.32，p< 0.001)，而NRM却显著增加 (aHR= 2.59，p= 0.003)。此外正如预期，allo-HCT组的GRFS显著较差 (aHR= 2.27，p< 0.001)。

考虑到本队列的异质性，作者又进行了敏感性分析以更好地描述这些结果。首先使用如上所述的机构异质性伽马脆弱模型进行了敏感性分析，结果对分析没有显著影响。其次，考虑到使用ponatinib对多变量分析的影响以及这些患者在队列之间的不均匀分布，在排除了接受ponatinib作为初始TKI的患者后重现模型，其产生了与上述相似的结果。第三，虽然年龄作为连续变量纳入初始模型中，但在临床实践中年龄通常被视为分类变量，因此排除年龄> 50岁患者后进行分析。有趣的是该分析竟然放大了NRM (aHR= 11.12 和CIR（aHR= 0.17）的差异，但不影响OS (aHR= 0.93)。

作者还使用匹配倾向评分 (propensity score，PS) 进行了验证性分析，选择58对配对并通过人口统计学和模型诊断进行了平衡（表3）。

PS匹配分析证实了多变量分析的结果（表2）。

在该分析中，allo-HCT与非HCT队列的5年OS分别为68%和61% (p= 0.63)，RFS为63%和52% (p= 0.42)（图3A，B）；5年时的CIR和NRM分别为16%与36% (p= 0.001) 和21%与11% (p= 0.06)。值得注意的是，allo-HCT队列的复发在3年和5年时间点之间达到平台期，而少数非HCT患者 (9%) 出现晚期复发。正如预期，allo-HCT后5年GRFS显著较差 (25% vs. 52%，p< 0.001)。

预处理强度的影响

考虑到在allo-HCT队列中观察到的NRM过高，作者假设降低强度预处理 (RIC) 可能提供有益的移植物抗白血病效应，降低复发并将治疗相关死亡率（TRM）降至最低。因此作者进行了后续分析，将队列分为三组：清髓性HCT、RIC HCT和非HCT，多变量分析中使用非HCT队列作为对照组，并校正与上述相同的因素（ECOG、KPS、年龄、ponatinib使用情况）。

与假设相反的是，与非HCT队列相比，RIC HCT与OS (aHR= 1.21) 或RFS (aHR= 1.22) 改善无关；此外CIR (aHR= 0.70) 或NRM(aHR= 2.35) 无差异，但GRFS显著较差 (aHR= 2.41)。值得注意的是，单独分析其余80例接受清髓性allo-HCT的患者得到的结果与既往分析相似：清髓性allo-HCT的CIR改善 (aHR= 0.25，p< 0.001)、NRM升高 (aHR= 2.67，p< 0.01)、OS(aHR= 1.00，p= 0.99) 和RFS（aHR= 0.77，p= 0.31）相似，以及GRFS较差 (aHR：2.24，p < 0.001)。

后续治疗

在38例复发的非HCT患者中，13例 (34%) 接受了后续allo-HCT。其他挽救治疗包括额外的细胞毒性化疗 (n= 24)、,奥加伊妥珠单抗 (8)、贝林妥欧单抗(7) 和CAR-T 细胞治疗 (1)。在15例复发的allo-HCT患者中，非TKI治疗包括CAR-T 细胞治疗(n = 5)、贝林妥欧单抗(5)、奥加伊妥珠单抗 (3) 和额外的细胞毒性化疗 (2)，无患者接受二次alloHCT。此外未观察到两个队列之间复发后OS有差异。

结论

通过使用Ph+ ALL成人患者的大型、多中心、回顾性队列分析表明，相对于现代诱导方案和TKI的非HCT方案，在诊断后90天内达到 CMR 的CR1患者接受allo-HCT并无OS或RFS改善，且使用传统多变量分析和倾向评分匹配校正基线风险因素的不均衡后，该结果持续存在。这一差异是由allo-HCT队列中NRM过高所致，而复发发生率降低则稍稍平衡了这一点。allo-HCT的GRFS（无复发无GVHD生存）也较差，GRFS可理解为生存期的替代标志物且同时生活质量较高。此外RIC HCT患者的子集分析显示，与非HCT治疗相比，OS、RFS、NRM和CIR均相似。

总之，本研究表明，在诊断后90天内达到CMR（定义为BCR-ABL1转录水平< 0.01%）的Ph+ ALL成人患者可能不需要CR1后接受allo-HCT；同时值得注意的是，无论预处理强度如何，本分析均未显示移植的生存获益。清髓性allo-HCT的复发率较低，但由于NRM较高，也未能改善RFS。此外，与非HCT方案相比，RIC allo-HCT并未减少复发。对于部分患者，复发较少（以及TKI治疗持续时间可能更短）可能使移植成为一种有吸引力的选择。但是，这种获益必须与NRM风险增加和远期效应（可能影响生活质量，表现为GRFS降低）相平衡。早期转诊至高容量移植中心以评估移植资格、确定潜在的异基因供者并讨论异基因移植作为治疗选择的风险和获益仍然是Ph+ ALL管理的重要组成部分。如果推迟allo-HCT，应通过qPCR密切监测患者的分子学复发，以便早期干预和给予挽救性allo-HCT。然而本研究也提供了合理的证据，证明在诊断后90天内特异性达到完全分子学缓解的Ph+ ALL患者可推迟allo-HCT。基于现代风险分层工具（如拷贝数改变分析、二代测序的突变分析和/或下一代流程的持续异常），符合这些标准的患者应该选择移植还是非移植方案，这是临床关注和未来研究的领域。作者认为，仍需要进行前瞻性、随机试验来充分评估allo-HCT在该人群中的作用，并阐明本研究提出的诸多问题。

参考文献

Armin Ghobadi,et al. The Role of Allogeneic Transplant for Adult Ph+ ALL in CR1 with Complete Molecular Remission: A Retrospective Analysis. Blood . 2022 Jul 25;blood.2022016194. doi: 10.1182/blood.2022016194.

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