奥拉帕利单枪匹马挑战SCLC，早期试验初显成效
2022-08-14 找药宝典 找药宝典
研究人员得出结论，奥拉帕利单药治疗耐受性良好，观察到的数据显示了一些益处，但我们的试验未达到预先计划的证据水平，即在未经选择的人群中作为SCLC的维持治疗时疗效提高。
三十多年来，小细胞肺癌(SCLC) 的首选一线治疗一直是化疗加或不加放疗。尽管最初的客观缓解率高达 80%，但大多数患者会复发或化疗耐药性进展。患者的中位生存时间，而即使预后治疗起效，也只有 54% 的患者OS达到24 个月。最近，免疫疗法已被纳入一些广泛期 SCLC 患者的标准护理中。然而，很多 SCLC 患者因为其预后有限的疾病或广泛的疾病具有较差的体能状态和合并症，不便接受免疫治疗。因此，人们对将口服、耐受性良好的生物靶向药物纳入可以改善 SCLC 患者预后的治疗方案产生了浓厚的兴趣。
有体外研究表明，在用 PARP 抑制剂处理的 SCLC 细胞中，SCLC 细胞具有显著的生长抑制作用！由此，研究人员开展了一项奥拉帕利作为SCLC的维持治疗研究，并于近日取得最新进展~
奥拉帕利是一种有效的口服生物可利用的 PARP 抑制剂，具有良好的耐受性，非常适合用于维持治疗。在这项随机、双盲、安慰剂对照的 II 期试验中，纳入患者符合条件的患者年龄在 18 岁或以上，经病理证实为SCLC（包括局限期和广泛期疾病），并且在至少三个周期的依托泊苷和顺铂或卡铂的一线化疗后达到完全或部分缓解。可以同时和序贯放疗。维持研究治疗必须在主要治疗完成后立即开始。
患者共纳入220名患者，被随机分配 2:2:1:1 接受奥拉帕利300 mg BD、奥拉帕利 200 mg TDS、安慰剂 300 mg BD 或安慰剂 200 mg TDS 的维持治疗，连续 28 天周期，为期两年，或直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性或患者撤回同意。
主要终点是无进展生存时间（PFS），次要终点是 4 个月时的 PFS、总生存期（OS），6 个月时的总生存期， ECOG 体能状态、生活质量（效用测量和视觉模拟评分）和不良事件的变化。
实验结果为：与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者的PFS更好，BD 和 TDS 组的中位 PFS 分别为 3.7 和 3.6 个月，而安慰剂组为 2.5 个月（图2A ，表 2），HRs 为每个奥拉帕利组与安慰剂相比，BD 为 0.76 (90%CI: 0.57-1.02)，TDS 为 0.86 (90%CI: 0.64, 1.15)。然而，这些观察到的差异对于奥拉帕利 BD（分别 来自分层对数秩和调整Cox 模型的P = 0.180 和 0.125 ）或 TDS（P = 0.164 和 0.402 分别来自分层对数秩和调整后的 Cox 模型）。对汇集的奥拉帕利臂和符合方案人群的敏感性分析得出了相同的结论。然而，敏感性分析排除了 5 名由于在主要治疗后疾病进展而被随机分配的患者，显示与安慰剂相比，奥拉帕利 BD 在 PFS 方面具有统计学意义（HR = 0.69, 95%CI (0 .51, 0.93), P = 0.043)。
4 个月的 PFS 率显示，与安慰剂组（36%）相比，奥拉帕利组（两者均为 45%）获益。与安慰剂相比，该试验在 OS 方面未显示任何临床相关益处，奥拉帕利 BD 和 TDS 的 6 个月 OS 率分别为 66% 和 66%。
107 名 (49%) 报告了至少 1 次 3 级或更高级别的不良事件。正如预期的那样，在这个从 SCLC放化疗中恢复的患者群体中，贫血、疲劳、恶心和呼吸道症状很常见，奥拉帕利治疗组的贫血症更多。奥拉帕利更常见的其他不良反应包括恶心、呕吐、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。3 名患者报告了 98 次严重不良事件 (SAE)：安慰剂组 29 人，奥拉帕利 BD 组 26 人，奥拉帕利 TDS 组 43 人。
讨论
这项随机 II 期试验评估了口服奥拉帕利作为维持治疗对已完成基于铂类化疗的SCLC一线治疗的患者的疗效和安全性。奥拉帕利耐受性良好，观察到的数据显示了奥拉帕利的一些益处，但在治疗组之间的PFS、OS方面没有显示出统计学上的显著差异。在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中，BRCA突变预示着对PARP抑制剂的敏感性，这些抑制剂现已进入临床实践。在 SCLC 中未发现BRCA突变，但我们假设其他 DNA 修复基因如NBS1、ATM、RAD51、Chk1/2、MDC1 、ERCC1和PTEN的异常可能使 SCLC 易受奥拉帕利的合成致死性影响。PARP 抑制剂在BRCA以外的治疗中发挥作用的基本原理突变肿瘤现在被广泛接受，特别是对于与高水平复制应激相关的肿瘤，如 SCLC。
在我们的研究中，奥拉帕利的两种剂量方案与安慰剂进行了比较：300 毫克奥拉帕利每天两次（BD 组）和 200 毫克奥拉帕利每天三次（TDS 组）。正如预期的那样，这两个计划的效果是相当的，不良反应谱也相似。尽管在 TDS 组中记录了更多的 SAE，但这些不被判断为与治疗相关。所有三个组中需要延迟给药的患者数量相似（安慰剂、奥拉帕利 BD 和奥拉帕利 TDS 分别为 22%、22% 和 25%），但 TDS 组中有更多患者需要减少剂量（分别为 11%、15% 和 26%）。其他临床数据现在可用于 SCLC 中的 PARP 抑制剂。维利帕尼已在与顺铂-依托泊苷联合的一线治疗中进行了评估。添加 veliparib 后，PFS 的主要终点从 5.5 个月延长至 6.1 个月，但这一小幅增加与反应率或 OS 的显著增加无关，并且具有不确定的临床意义。
研究人员得出结论，奥拉帕利单药治疗耐受性良好，观察到的数据显示了一些益处，但我们的试验未达到预先计划的证据水平，即在未经选择的人群中作为SCLC的维持治疗时疗效提高，值得进一步研究。然而，当与其他药物联合使用时， PARP抑制可能对这种肿瘤类型有效，应进一步研究PARP 抑制剂与免疫疗法的组合。
参考资料：
https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.07.007
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