作为二甲双胍单药治疗的首次附加治疗,DPP4i能撼动磺脲类药物的二线治疗地位吗?

2022-09-24 liangying MedSci原创

虽然在MET单药治疗中添加DPP4i并不能延迟强化治疗的到来,但相较于SU,DPP4i在发生低血糖事件的风险和对体重的影响方面显示出重要优势,且与之降糖效果相当,所以也是不错的治疗选择。

糖尿病是一种慢性代谢疾病,主要是由于胰岛素分泌不足和/或靶组织对该激素的反应减少导致持续性高血糖。2型糖尿病(T2D)的主要发病机制是胰岛素抵抗,约占全世界糖尿病病例的90%。长期高血糖可导致致命的微血管和大血管并发症的发生。因此,当饮食和生活方式的改变不足以维持血糖控制时,建议T2D患者开始降糖药物治疗。

二甲双胍一般被认为是T2D初始治疗的首选药物然而,由于疾病的进行性,降糖药往往随着时间的推移而失去疗效(即二次治疗失败),因此可能需要加强治疗以维持推荐的血糖目标。

除了传统的二线非胰岛素降血糖药物,如磺酰脲类、格列奈类、格列酮和阿卡波糖,2008年2月,意大利医疗服务局批准报销第一批肠促胰素类药物这类药物治疗T2D的临床疗效依赖于胰高血糖素样肽1(GLP-1)活性的增强,GLP-1是一种属于肠促胰岛素激素家族的内源性激素,在血糖稳态中发挥重要作用。目前可用的肠促胰岛素药物主要分为两类:GLP-1类似物(GLP1a)和二肽基肽酶-4抑制剂(DPP4i)。事实上,与GLP1a相比,DPP4i使用更方便,是应用最广泛的肠促胰岛素疗法。

FDA和EMA批准的肠促胰岛素类药物

临床试验结果表明,DPP4i在T2D治疗中具有积极的风险/收益平衡,在不同的体内和体外研究中,除了刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌外,GLP-1受体的激活还与β细胞增殖的增加和凋亡抑制有关。基于这些原因,与其他降糖药物相比,DPP4i在治疗持久性方面具有潜在优势。然而,目前关于DPP4i治疗持久性的临床证据仍然稀少且不确定,例如,与其他广泛使用的二线口服降糖药如磺酰脲类(SU)相比,其治疗地位还有待阐明。

有研究者从意大利四个地理区域常规收集相关数据,验证了在接受二甲双胍(MET)单药治疗的T2D患者中,与SU相比,加用DPP4i是否与强化治疗(TI)的延迟相关。

在2008年至2015年(队列入组)期间,接受MET单药治疗的年龄≥18岁的患者首次接受DPP4i或SU配药,随访终点为TI的发生、治疗停药、换药、癌症、死亡、数据可用性结束、研究结束(2016年12月31日)。MET + DPP4i组患者与MET + SU组患者按性别、年龄、入组年份和数据库进行1:1匹配。采用多变量Cox回归模型估算风险比(HR)和95%置信区间(95% CI),包括基线测量的匹配变量和潜在混杂因素。进行了不同的敏感性分析。

研究人群的选择

匹配研究队列包括10600名患者。总的来说,观察到763例TI(4.5/100人-年;平均随访1.6年)。初步分析显示,两组患者的TI时间无差异(HR=1.02;95%CI=0.88–1.19)。敏感性分析证实了这一结果,意向性治疗 (ITT分析除外(HR=1.27;1.13–1.43)。

配对研究队列的Kaplan-Meier生存分析

在上述基于行政保健数据的回顾性队列研究中,研究者发现,在MET单药治疗中添加DPP4i而非SU与随后强化治疗的延迟无关。观察到的停药频率与先前研究报告的结果一致副作用(主要是胃肠道副作用)和疗效问题通常是停药的主要原因。根据文献证据表明,在当前研究队列中,MET+SU患者的停药频率更高,已知SU与低血糖事件风险较高有关,这可能解释了与DPP4i使用者相比SU使用者的依从性和持续性较低的原因,然而,在目前的研究中,指标治疗的偏差如停药或换药导致了对患者的审查。

使用DDP4i的患者与使用磺酰脲的患者进行强化治疗的风险:敏感性分析

Mamza等人的另一项观察性回顾性队列研究发现,与MET + SU组相比,MET + DPP4i组T2D患者在随访期间更有可能在HbA1c≥7.5%时使用第三种药物进行替代或强化治疗(调整HR, 1.58;95%CI:1.48—-1.68)。Mamza等人报告的结果与上述研究报告中提出的分析不一致,可能是由于研究设计和结果定义的差异。

在过去20年中,许多国家将SU用作为使用最广泛的二线非胰岛素降血糖药物,虽然在MET单药治疗中添加DPP4i而非SU与随后强化治疗的延迟无关,但相较于SU,DPP4i在发生低血糖事件的风险和对体重的影响方面显示出重要优势,且与之降糖效果相当,所以也是不错的治疗选择。

总之,这项研究为这两种广泛使用的二线降糖药在现实世界中的长期耐用性提供了进一步的证据。然而,鉴于该研究的观察性质和现有临床证据的异质性相关的局限性,有必要对该主题进行进一步研究,以更好地确定DPP4i在二线治疗中的地位和处方建议。

参考文献:1. Roberto G, Girardi A, Barone-Adesi F, et al. Time to Treatment Intensification in Patients Receiving DPP4 Inhibitors Versus Sulfonylureas as the First Add-On to Metformin Monotherapy: A Retrospective Cohort Study. Front Pharmacol. 2022 May 30;13:871052. doi: 10.3389/fphar.2022.871052.

2.Montvida O., Shaw J. E., Blonde L., Paul S. K. (2018). Long-term Sustainability of Glycaemic Achievements with Second-Line Antidiabetic Therapies in Patients with Type 2 Diabetes: A Real-World StudyDiabetes Obes. Metab. 20 (7), 1722–1731. 10.1111/dom.13288 

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