Nature Nanotechnology:新靶点+新载体:黎松团队通过siRNA联合化疗,增强抗肿瘤免疫反应

2022-12-01 “生物世界”公众号 “生物世界”公众号 发表于上海

肿瘤细胞中的促翻转酶(scramblase)Xkr8在铂类化疗药物治疗后显著高表达,并基于此开发了一种能共载铂类化疗药物和Xkr8-siRNA的新型纳米载体——PMBOP-CP。

乒乓球是中国的国球,为中国带来了无数的荣誉,想要打好乒乓球,正确运用球拍两面的正胶与反胶是其中关键,这样才能精确控制乒乓球的运动轨迹和旋转方向。

有趣的是,癌细胞也深谙“乒乓绝技”,它们通过翻转细胞膜的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS),在细胞膜上产生类似于“正胶与反胶”的效果,以此应对免疫系统的疯狂“扣杀”。因此,如果我们能控制癌细胞膜上的PS的翻转,就能开发出一种新型癌症免疫疗法,为广大癌症患者带来新的希望。

2022年11月24日,美国匹兹堡大学黎松教授团队联合卢斌峰教授在 Nature Nanotechnology 期刊发表了题为:Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy 的研究论文。

该研究发现,肿瘤细胞中的促翻转酶(scramblase)Xkr8在铂类化疗药物治疗后显著高表达,并基于此开发了一种能共载铂类化疗药物和Xkr8-siRNA的新型纳米载体——PMBOP-CP。该载体在体内能高效靶向肿瘤细胞、阻断磷脂酰丝氨酸(PS)翻转,显著抑制结肠癌胰腺癌模型中的肿瘤生长。

黎松教授

该论文的通讯作者黎松教授表示,这项研究与两个创新之处:一个是发现了新的治疗靶点,另一个是开发了新的纳米载体,这种纳米载体在在免疫疗法和化疗药物的选择性递送方面非常有效。这项研究令人兴奋,因为它具有很高的转化价值和应用潜力。

磷脂酰丝氨酸(PS)是一类普遍存在于哺乳动物细胞中的磷脂,作为膜结构的重要组成部分,PS通常仅分布于细胞膜磷脂双分子层的内侧。然而,在细胞凋亡过程中,内侧的PS会被暴露在磷脂双分子层的外侧,这个由内而外的翻转过程依赖PS促翻转酶(scramblase)——Xkr8。

值得注意的是,在癌症治疗过程中,常规放化疗会使PS在肿瘤细胞凋亡时被Xkr8不可逆地外翻。外翻的PS会与免疫细胞上的受体结合,引起严重的免疫抑制,从而使得放化疗的临床效果大打折扣。因此,抑制Xkr8或许是一种改善肿瘤微环境、达到更好治疗效果的新途径。

在这项最新研究中,研究团队首先发现,经铂类化疗药物治疗后,癌细胞系和小鼠肿瘤中的促翻转酶Xkr8在转录和蛋白水平上均显着增加。由于目前尚无Xkr8的小分子抑制剂,研究人员开发了一种新型纳米载体PMBOP-CP,用于小鼠肿瘤模型中Xkr8-siRNA和铂类药物(FuOXP)的共递送。

PMBOP聚合物具有两亲性:其脂质链能帮助铂类药物更有效地加载到疏水核心中,并促进聚合物与细胞膜的融合;其阳离子双胍基团能增强与siRNA形成的离子相互作用,从而使siRNA稳定地结合在聚合物表面。

众所周知,具有阳离子表面的药物载体不适合全身递送到远处实体肿瘤。因此,为了适用于静脉注射,研究团队还是用了带有大量负电的硫酸软骨素(CS)和聚乙二醇化-CS(PEG-CS)的混合物包覆PMBOP聚合物表面,最终形成了PMBOP-CP纳米载体。

值得一提的是,CS是CD44(在各类肿瘤细胞及肿瘤内皮细胞上有很高的表达)的一种重要天然配体。通过调节PMBOP、CS和PEG-CS的比例,不仅可以中和载体表面的正电荷,还能精准靶向肿瘤细胞。

新型纳米载体——PMBOP-CP的制备流程

基于上述提到的这些要点,研究团队通过一系列的筛选确定了PMBOP-CP纳米载体各组分的最优比例,在静脉给药后,小鼠肿瘤中铂的浓度随着时间的推移而增加,且肿瘤中的铂浓度比肝脏高约3.7倍。更重要的是,PMBOP-CP纳米载体不仅对超过5种不同类型的皮下肿瘤模型有靶向作用,在原位肿瘤和肺部转移灶中也有很高的累积。

PMBOP-CP具有肿瘤组织靶向性

与预期一致,PMBOP-CP纳米载体将Xkr8-siRNA递送到肿瘤细胞中,降解了Xkr8的mRNA,降低了Xkr8的蛋白水平,从而明显减少了肿瘤细胞膜外表面磷脂酰丝氨酸的含量。不仅如此,研究人员还发现,在肿瘤细胞与巨噬细胞的共培养实验中,Xkr8-siRNA可以阻断免疫抑制类细胞因子IL-10的分泌,并诱导巨噬细胞向M1群体(免疫激活表型)的分化。

Xkr8-siRNA诱导巨噬细胞的M1极化

最后,研究团队利用PMBOP-CP纳米载体给药结肠癌/胰腺癌小鼠模型,以测试联合用药方案的治疗效果。研究人员发现,相较于单个递送,同时递送铂类药物和Xkr8-siRNA,既能明显减缓小鼠肿瘤的生长速度,又能显着改善肿瘤微环境,大幅增加淋巴细胞、功能性T细胞、M1型巨噬细胞等抗肿瘤免疫细胞的浸润,增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

研究模式图

在安全性方面,小鼠对静脉注射PMBOP-CP纳米载体具有良好的耐受性,其在体重、肝肾功能以及几个主要器官的正常组织学等指标均表现正常,证实了PMBOP-CP纳米载体在体内实验中的安全性。

总而言之,这项研究发现铂类药物能显着诱导肿瘤细胞表达促翻转酶Xkr8的表达,进而开发了一种新型纳米载体PMBOP-CP,它可以特异性靶向肿瘤组织,同时递送铂类药物和Xkr8-siRNA,阻断磷脂酰丝氨酸外翻,显着抑制结肠癌和胰腺癌的发展,预示着癌症免疫治疗的新方向。

鉴于他们的目标是将他们的新疗法转化为临床,该团队现在正在寻求通过额外的实验来验证他们的发现,并进一步评估潜在的副作用。

原始出处:

Chen, Y., Huang, Y., Li, Q. et al. Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy. Nat. Nanotechnol. (2022). https://doi.org/10.1038/s41565-022-01266-2.

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题

相关资讯

Nature:细胞外液的粘度越高,癌细胞越容易转移!

在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学和西班牙庞培法布拉大学等研究机构的研究人员发现包围细胞的细胞外液的粘度(即流动阻力)越高,癌细胞就越容易从原发性肿瘤转移到身体的其他部位。相关研究结果发表在2

癌细胞的“负重前行”,Nature研究表明,细胞外粘度越高,肿瘤扩散速度越快

这项 Nature 研究揭示了细胞如何感知和响应高粘度的细胞外液,并证明细胞外粘度是一种关键的生理特征,对癌细胞的扩散迁移有着重要影响。

Nature:挑战常规!细胞外液的粘度越高,癌细胞越容易从原发性肿瘤转移到身体的其他部位

来自美国约翰霍普金斯大学和西班牙庞培法布拉大学等研究机构的研究人员发现包围细胞的细胞外液的粘度(即流动阻力)越高,癌细胞就越容易从原发性肿瘤转移到身体的其他部位。

肿瘤的营养支持

在临床上,常常有肿瘤患者或家属询问营养太好了之后是不是反而会把肿瘤细胞“养大”。这个是不正确的观点。

Advanced Materials:国家纳米中心王海团队在肿瘤纳米疫苗中取得新突破

该研究构建了一种高效、可直接呈递主要组织相容性复合体(MHC)-肿瘤抗原给T细胞的纳米树突状细胞疫苗。

Gastroenterology Report: 术前 CA125 升高与接受原发肿瘤切除术的转移性结直肠癌患者的生存率低相关

结肠直肠癌(carcinoma of colon and rectum)胃肠道中常见的恶性肿瘤,早期症状不明显,随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状。