Nat Commun:得冠心病了?基因知道降脂药对你有没有效果。

2021-10-22 haibei MedSci原创

最近,研究人员应用MR对药物靶点进行优先排序,以确定其与冠心病(CHD)的因果关系。

患者和人群中的全基因组关联研究(GWAS)利用基于人群的队列和病例对照研究,检验自然序列变异(基因型)与疾病风险因素、生物标志物和临床终点之间的关系。

孟德尔随机化(MR)分析的一个公认的作用是使用遗传变异(大部分是从GWAS中识别出来的)作为工具变量,来确定哪些疾病的生物标志物(如血脂,如低和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG))可能与疾病终点(如冠心病;CHD)有因果关系。

研究人员已经表明,编码特定药物靶点的基因的变异,改变了靶点的表达或功能,可以作为一种工具来预测药物对同一靶点的作用效果。研究人员将MR的这种应用称为 "药物靶点MR "。 

与全基因组生物标记MR相比,构成遗传工具的变体是从整个基因组中选择的,而在药物靶点MR分析中,变体是从感兴趣的基因或邻近的基因组区域中选择的,因为这些变体最有可能与编码蛋白的表达或功能有关(顺式作用)。全基因组生物标志物MR有助于推断生物标志物与疾病的因果关系,而药物靶点MR则有助于推断作用于编码蛋白的药物,无论是拮抗剂、激动剂、激活剂还是抑制剂,是否会改变疾病风险

全基因组生物标志物MR研究验证了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高对CHD风险的因果作用,支持了不同LDL-C降低药物类别的随机对照试验的结果。然而,已有研究对高密度脂蛋白胆固醇和TG在CHD中的作用还不够明确,对这些脂质部分的临床试验也似乎是矛盾的。

在CHD中,药物靶点的MR预计。

最近,研究人员应用MR对药物靶点进行优先排序,以确定其与冠心病(CHD)的因果关系。利用独立复制、共定位、蛋白质表达谱以及来自英国国家处方集和clinicaltrials.gov的数据,研究人员进一步对这些目标进行优先排序。

在与血脂(HDL-C、LDL-C和甘油三酯)相关的341个药物靶点中,研究人员对30个可能在预防或治疗CHD中引起有益影响的靶点进行了强有力的优先排序,包括NPC1L1和PCSK9,这是用于CHD预防的药物靶点。

此外,研究人员还讨论了如何将这种方法推广到其他目标、疾病生物标志物和终点,以帮助在药物开发过程中优先考虑和验证目标。

 

原始出处:

María Gordillo-Marañón et al. Validation of lipid-related therapeutic targets for coronary heart disease prevention using human genetics. Nature Communications (2021). 

 

 

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