CHRS 2022 ：抗肿瘤治疗相关心律失常的诊疗进展

心律失常在肿瘤治疗过程中并不少见，而且致命的并发症，严重影响肿瘤患者的预后。肿瘤患者往往合并多种心律失常的危险因素，因此治疗过程中需要进行相关监测。

在第二十二届中国心律学大会（CHRS2022）大会上，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科林立教授分享了《抗肿瘤治疗相关心律失常的诊疗进展》，本文进行了汇总，分享给各位同道。

除了恶性肿瘤本身所致的死亡外，抗肿瘤治疗引起的心血管并发症是肿瘤患者死亡的首要原因。肿瘤治疗的根本目的应该是提高患者的总生存期以及生活质量，与肿瘤治疗相关的心血管事件应该引起临床医生足够的关注。

大部分肿瘤患者心律失常的发生属于多种风险因素共同作用的结果。QT间期延长为最常见的肿瘤治疗相关心律失常，长QT综合征可引起心血管不良事件风险的增加。另外，尖端扭转型室速也是非常常见的抗肿瘤治疗相关心律失常。

01 获得性长QT综合征（aLQTS）

长QT综合征（LQTS）包括先天性长QT综合征（cLQTS）和获得性长QT综合征（aLQTS）。aLQTS与cLQTS的临床表现相似，均表现为QT间期延长，心室复极离散度增加，尖端扭转型室性心动过速（TdP），可蜕变为心室颤动，导致反复的晕厥，癫痫样发作和猝死。任何可引起心肌复极延长和离散度增加的因素均可导致QT间期的延长和TdP的发作。

LQTS常见的病因有药物、心肌肥厚、心脏扩大、心肌缺血、电解质紊乱、心律失常以及遗传易感性等。目前治疗aLQTS的关键在于提高认识，去除病因，降低猝死发生率。

图：抗肿瘤过程中QT间期延长/Tdp的相关危险因素

02 QT间期延长和TdP

QT间期是QRS波开始到T波结束的长度，其反应了心室去极化开始到复极化完成的时间，其中大部分时间是反映心室的复极化。另外，QTc间期是由于QT间期随心率有明显的变化，需要用心率对其进行校正。

若QT间期延长，不论男女，QTc>500ms都属于明显的异常，QTc改变>60ms，可能导致严重的心律失常。QT间期延长、T波和（或）u波异常，早搏后的代偿间歇及心率减慢时，容易发生TdP和心源性猝死。

QT间期延长被认为是导致停用化疗药物最常见的原因之一。延长QT间期的“传统”抗肿瘤药包括三氧化二砷、多柔比星、他莫昔芬、五氟尿嘧啶、氯化铯。其中，三氧化二砷最为常见。

此外，分子靶向药物亦可能延长QT间期。包括曲妥珠单抗、伏立诺他、利妥昔单抗、络氨酸激酶抑制剂以及BRAF抑制剂等。

03 抗肿瘤药物延长QT期间的机制

目前，抗肿瘤药物延长QT期间的机制主要以心肌细胞毒性为主。心肌细胞毒性导致心肌重构和电重构。一般用药后很快就引起QT期间延长。同时，抗肿瘤药物对相关离子通道具有一定的影响，比如增加内向电流，或阻滞外向电流，其作用迅速，多在用药后数小时即出现明显的QT间期延长。

HERG（Ikr）：药物延长QT间期的主要靶点

药物诱导的QT间期主要与hERG通道功能障碍有关。HERG通道编码表达的快速型延迟整流钾流（Ikr）的a亚基，Ikr为心肌细胞动作电位3相复极期的主要外向钾电流。当HERG通道被阻滞时，外向钾离子电流减少导致心肌细胞动作电位QT间期延长，进而引发TdP。

药物对hERG通道的影响主要包括直接作用和间接作用。直接作用为阻滞于hERG通道，阻滞Ikr。间接作用是影响编码Ikr的hERG基因或蛋白质功能。大约有40%的延长QT间期的药物可干扰hERG通道蛋白的转运。

其他常见的延长QT间期的药物

04 QT间期延长的处理：一般原则

1、确保用药前的血钾>4.0mmol/L，血镁>1.0mmol/L，以及QTc间期<500ms；

2、对于QTc间期≥500ms的患者，应积极纠正一些可逆的危险因素，如电解质紊乱，潜在的心脏疾病等；

3、密切监测一些可能导致电解质紊乱的情况，如使用利尿剂、营养不良、频发呕吐或腹泻等；

4、如果在用药过程中QTc间期突然延长到500ms，或延长幅度超过60ms，应高度注意发生TdP的风险，应停用相关药物，并注意准备体外除颤器。

05 TdP处理

1、停药：QT间期过度延长及发生TdP时，应立即停服相关药物；

2、除颤：患者TdP持续存在或脱化为室颤时，都应立即行体外电除颤治疗；

3、补镁：无论患者血清镁水平如何，都应立即静脉给予硫酸镁，首选静推硫酸镁2g（10ml），无效时再给1-2g；

4、补钾：及时补钾使血钾水平达到4.5mmol/L～5.0mmol/L；

5、快速起搏：经心房、心室进行临时心脏起搏，以起搏频率大于70ppm为宜，高频率的心脏起搏能缩短QT间期，并能减少心电图上的长间期，进而减少对早，后除极振幅的不良作用，减少TdP发作；

6、应用提高心率的药物：可应用能增快心率的阿托品或异丙肾上腺素等药物的提高能缩短QTc间期。

06 肿瘤合并房颤患者的抗凝治疗

在癌症患者中，房颤的发生导致全身血栓栓塞／中风的风险增加两倍，心力衰竭风险增加六倍。癌症共存增加房颤患者全因死亡、大出血和颅内出血的风险。癌症与缺血性卒中之间的关联因癌症类型而异，在某些类型中，出血风险可能超过血栓栓塞风险。抗凝治疗可降低血栓栓塞事件和全因死亡率。

对于肿瘤术后有中风风险的房颤患者，应进行抗凝治疗预防栓塞，同时需考虑患者意愿。对于明显的一过性原因促发的房颤，如化疗、其他药物或电解质紊乱等，应仔细评估其再发房颤的可能性，而且需要在3个月后重新评估长期抗凝治疗的风险／收益比值。

癌症患者房颤的治疗应遵循应采用《2020年ESC房颤诊断和管理指南》和“ABC”策略

A：抗凝以避免中风／全身性栓塞，

B：使用心率和／或节律控制药物和干预措施更好地控制症状．以及

C：合并症和CVRF管理，包括生活方式的改变

07 心动过缓相关的临床处理

1、很多导致心动过缓的药物能够延长QT间期，而心动过缓是TdP的危险因素，因此在监测心率时，应同时密切关注QT间期的变化；

2、对于高龄、有基础心脏病、电解质紊乱的患者，应在用药前后积极监测；

3、对于紫衫醇类药物，用药一小时内应密切监护心律；

4、对于沙利度胺引起的心动过缓，如心律在50-60次／分且相关症状者，无需停药。对于心律＜50次／分的患者，应立即停药。对于不能停药的患者，可考虑永久起搏器植入。

总结

心律失常是肿瘤治疗过程中并不少见，而且致命的并发症，严重影响肿瘤患者的预后。传统化疗药物，以及分子靶向治疗药物、手术治疗、放疗都可能导致心律失常。肿瘤患者往往合并多种心律失常的危险因素，因此治疗过程中徐娅进行相关监测具有重要意义。抗肿瘤药物的致心律失常作用是能够被预防、认识和有效治疗的，需要多学科的合作和交流。