NEJM：结肠癌化疗时间减半不影响患者生存率，还可显著降低副作用！

化疗对于肿瘤患者的副作用之大，完全不必多言，常常是一个虽然被诊断出肿瘤的患者，手术之后再经过化疗，早已将其摧残得不像样子。而化疗过程中的种种痛苦的经历，比如呕吐、头晕目眩等等，让许多患者经受不了，不但从内心抵触，而且从行动上往往会在化疗过程中就要求中断化疗。

对于结肠癌患者，尤其是三期患者而言，亦是如此，其化疗主要是基于一种叫做奥沙利铂（oxaliplatin）的药物而制定的方案。一种称之为FOLFOX，包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂这三种药物；另一种称之为CAPOX，包括卡培他滨、奥沙利铂这两种。

▲奥沙利铂（oxaliplatin）的分子式（左）以及药物（图片改编自网络）

为期6个月的FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）或CAPOX方案（卡培他滨和奥沙利铂）成为Ⅲ期结肠癌的标准辅助治疗。奥沙利铂的感觉神经毒性风险取决于累积剂量。其神经毒性通常在末次用药的数月后达到顶峰，因此很难个体化地经验性用药。其毒性可能十分严重而且在治疗之后长期存在，对患者日常生活的影响或许会持续终生，在所有接受奥沙利铂化疗的患者中，约90%的人会出现不同程度的神经毒性。

奥沙利铂所致神经毒性主要分为2种类型：急性神经毒性和慢性神经毒性。

急性神经毒性通常发生在较低累积剂量时，主要表现为急性手足部的麻木，往往在接触冷感物体时触发或者加重。通常发生在奥沙利铂治疗后的几个小时内，并且在结束治疗后数小时或数日完全恢复。

而慢性神经毒性，通常和奥沙利铂的剂量累积有关，可引起长达数月甚至1年的手足麻木，并引起神经系统的功能障碍。严重的慢性神经毒性显著降低了患者生活质量，甚至危及生命。临床上会经常看到，许多患者因慢性神经毒性而拒绝继续化疗，使得化疗疗效大打折扣。

▲奥沙利铂会对神经造成巨大毒性（图片来自NEJM）

有没有办法减少化疗的副作用？

虽然医学的发展累积了一些方法，但是都不是特别有用，较好的方法可能还是用其他更加精准的靶向疗法等方法减少化合物药物副作用，或者减少化疗的时间，毕竟化疗药物不单只杀伤肿瘤细胞，其对正常细胞组织的伤害随着日积月累也会很快显现。

因此，将化疗的时间减少，对于控制副作用那是相当不错的选择。

然而，关键问题是，减少了化疗的时间之后，尽管副作用少了，但是患者生存时间若是变少了，那么意义也不大，因为就像俗话说的“是药三分毒”，一般情况下吃药必然对身体造成伤害，然而明明知道会伤害身体，但是为了维持生命，则不得不吃。

因此，最好的结果是，减少化疗时间的同时，生存时间并不受到影响。

▲研究者们在著名医学期刊《新英格兰杂志》上面发表的文章

这正是这一组来自梅奥临床医学中心等著名癌症机构的研究者们想探究的事情。

近日，著名医学期刊《新英格兰杂志》发表了一篇重要的临床研究文章，该研究纳入12个国家的一万多名结肠癌患者，研究者们发现将化疗时间减半并不会影响患者的生存率，并且，减少化疗时间可以显著降低副作用。

研究者对6项同时进行的3期随机试验进行了前瞻性预设汇总分析，它们都是非劣效性研究，对比了3个月和6个月的FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）或CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）辅助治疗。主要终点是3年无病生存率。若风险比的双侧95%置信区间上限未超过1.12，则判定3个月治疗不劣于6个月治疗。

结果显示，自2007年6月至2015年12月，共13,025例Ⅲ期结肠癌患者入组6项同时进行的3期试验。其中12,834例符合改良意向性治疗分析的标准。表1列出了每项试验和意向性治疗分析中的患者特征。虽然患者的特征和肿瘤情况大多相似，但各试验间也有一些明显的差异。T4期肿瘤（肿瘤穿透腹膜脏层表面或与邻近器官粘连）患者的比例从12.1%（TOSCA）到29.5%（SCOT）不等。N2期（≥4个淋巴结受累）患者的比例从25.5%（IDEA法国试验）到32.5%（HORG）不等。最需要注意的可能是CAPOX或FOLFOX的使用情况显著不同。虽然CALGB/SWOG仅使用FOLFOX，而且IDEA法国试验中仅有10%的患者接受CAPOX，但SCOT（66.5%）和ACHIEVE（75.1%）中的大部分患者都采用CAPOX。总体而言，约40%的患者接受CAPOX，60%的患者接受FOLFOX。补充附录表S3按治疗方法分组列出了患者特征和肿瘤情况。数据截止时（2017年2月）的中位随访期为34.9个月（CALGB/SWOG）到61.7个月（TOSCA）不等。每项试验都规定了各自的随访期。

12,834例患者中共3,263例疾病复发或死亡之后，研究未能在总体研究人群中确证3个月治疗不劣于6个月治疗（风险比[HR]，1.07；95%置信区间[CI]，100～1.15）。CAPOX治疗（HR，0.95；95% CI，0.85～1.06）和FOLFOX治疗（HR，1.16；95% CI，1.06～1.26）缩短时间后，仅前者达到非劣效性标准。一项汇总所有疗法的探索性分析发现：T1、T2或T3及N1期患者的3个月治疗不劣于6个月治疗，3年无病生存率分别为83.1%和83.3%（HR，1.01；95% CI，0.90～1.12）；而在T4、N2或T4N2期患者中，6个月治疗的无病生存率优于3个月治疗（64.4% vs. 62.7%）（HR，1.12；95% CI，1.03～1.23；优效性P=0.01）。

▲化疗时间为三个月和六个月，结肠癌患者的生存率并没有显著不同（图片来自NEJM）

和预期一样，6个月治疗组的治疗依从性（即接受所有计划治疗的患者比例）低于3个月治疗组（表2）。3个月组中平均使用了92.4%和91.2%的氟尿嘧啶和卡培他滨计划剂量，而该比例在6个月组中分别为81.6%和78.0%。3个月组中的FOLFOX和CAPOX使用者平均接受了91.4%和89.8%的奥沙利铂计划剂量，而该比例在6个月组中为72.8%和69.3%（P＜0.001）。

研究人员发现，将化疗时间从标准的6个月缩短为一半，即3个月之后，并不会影响结肠癌患者的生存率。

这不得不说是一个让人兴奋的消息。

这结果的意思就是说你输三个月化疗药物和输6个月化疗药物，最终活的时间一样长。因此，谁还会去输六个月的药物呢？多遭受三个月的罪！所以说这样的结果太让人高兴了。

接着，研究者们进一步比较了处于各个不同时期的结肠癌患者化疗三个月和六个月的生存数据。

▲进一步比较化疗时间为三个月和六个月的处于结肠癌各个不同时期的生存情况；采用FOLFOX方案或者CAPOX方案，其三个月和六个月化疗三年生存率也没有显著不同（图片来自NEJM）

研究者们进一步发现，无论是针对结肠癌的常用的FOLFOX方案或者CAPOX方案，其三个月和六个月化疗三年生存率也没有显著不同。并且，化疗时间为3个月的处于各个不同肿瘤进展期的患者，其三年生存率与化疗6个月也并没有显著差异。

总而言之，简单说来，对于结肠癌而言，采用常见的两种化疗方案，化疗3个月和6个月的患者生存率几乎一样。

但是，安全性方面，3个月的化疗方案大大优于6个月的方案。

结果显示，短时间辅助治疗组的不良事件发生率显著低于长时间治疗组，且与化疗方案无关（表3及补充附录表S4）。在治疗中和治疗结束后1个月内，3个月治疗组中2级及以上神经毒性的发生率明显低于6个月治疗组（3个月FOLFOX治疗16.6%，CAPOX治疗14.2% vs. 6个月FOLFOX治疗47.7%，CAPOX治疗44.9%）。此外，3个月治疗组的腹泻、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、黏膜炎、疲劳和手足综合征发生率也要低得多。

进一步研究者又分析了不同的亚组，结果发现：在FOLFOX使用者中，6个月治疗优于3个月治疗（HR，1.16；95% CI，1.06～1.26；6个月优效性P=0.001）。对所有分期患者进行整体分析时，6个月组的3年无病生存率要高出2.4个百分点（73.6% vs. 76.0%）。但在CAPOX使用者中，3个月治疗对比6个月治疗的无病生存率HR为0.95（95% CI，0.85～1.06），达到预设的非劣效性判定界值。CAPOX治疗3个月和6个月后的3年无病生存率分别为75.9%和74.8%。按治疗分组进行的交互作用检验结果高度显著（P=0.006）（图2），多重比较校正后的P值为0.02。CAPOX使用者患T4期疾病的比例高于FOLFOX使用者（24.3% vs. 18.6%，P＜0.001），但两者的淋巴结分期、性别和受检淋巴结数量都没有显著差异。

同样，在N1期患者（阳性淋巴结≤3）（HR，1.07；95% CI，0.97～1.17）和N2期患者（阳性淋巴结≥4）（HR，1.07；95% CI，0.96～1.19；交互作用P=0.91）中，比较3个月和6个月的HR并无显著差异。治疗持续时间和T分期之间并无显著的交互作用（交互作用P=0.14）。短期治疗时间对低危患者（T1、T2或T3和N1，此类患者占58.7%）和高危患者（T4、N2或T4N2，此类患者占41.3%）的影响方面，3个月治疗在低危患者中不劣于6个月治疗（HR，1.01；95% CI，0.90～1.12），3年无病生存率分别为83.1%和83.3%。而高危患者接受6个月治疗的效果更好（HR，1.12；95% CI，1.03～1.23；优效性P=0.01），虽然3个月组（62.7%；95% CI，60.8～64.6）和6个月组（64.4%；95% CI，62.6～66.4）的3年无病生存率绝对差异仅为1.7个百分点。需注意，治疗时间和风险组之间并无显著交互作用（交互作用P=0.11）

正如上面所述，3个月的化疗药和6个月的化疗药，最终活的时间一样，那谁还会用六个月治疗方案呢？不但少了金钱的消耗、精神的折磨，关键是也减少了化疗药物对身体的伤害，提高了生存质量。

“由于这项新研究，我们现在可以自信地缩短病人的化疗时间，这将显著减低治疗的副作用。”英国癌症研究中心资助的胃肠癌专家Matthew Seymour教授说道，“这项研究表明这是一个对病人而言很重要的问题，是全世界的医生一起努力才得到了答案。这是一个巨大的成就。”

这项研究最后在结论中这样说道：在接受FOLFOX或CAPOX辅助治疗的Ⅲ期结肠癌患者中，研究未能证实3个月治疗不劣于6个月治疗。但具体的治疗方式和风险分组对结果造成了很大影响。在接受CAPOX的患者中，3个月治疗的效果和6个月相当，特别是低危亚组。而在接受FOLFOX治疗的患者中，6个月治疗的无病生存率更高，尤其是高危亚组。这些结果提示需治疗时应权衡具体的方案、治疗持续时间、患者特征以及长时间使用含奥沙利铂方案导致毒性升高的重大风险，包括持续的神经毒性。

事实上，在其它瘤种，梅斯医学小编也发现，陆续也有一些研究对化疗周期提出疑问，如Lancet Oncol：3-4个周期的铂基一线化疗对晚期NSCLCL足够吗？化疗周期会随着时空变化而变化。

原始出处：

Axel Grothey, et al. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer.N Engl J Med 2018; 378:1177-1188 DOI: 10.1056/NEJMoa1713709