Nat Med ：罗元等用AI驱动的精准医学确定新型自闭症亚型

2020年8月10日，美国Northwestern University罗元教授和Harvard， MIT以及以色列Ben Gurion University的合作者（共同一作为罗元教授和Alal Eran博士）在Nature Medicine上发表了题为A multidimensional precision medicine approach identifies an autism subtype characterized by dyslipidemia的文章。研究人员用AI驱动的精准医学方法确定了以血脂异常为特征的自闭症亚型，提供了用常规的血脂指标对这一亚型进行早期筛查的依据，也为自闭症的早期干预提供了一个可以临床验证和应用的机制。这一研究为自闭症的早期筛查和干预带来了曙光。

为什么选择自闭症？

自闭症是指一组异类的大脑发育状况，其特征是社交和沟通能力下降，重复和刻板行为增加。80％的自闭症患儿是男孩。目前对自闭症的病因和机制了解甚少。

在中国，0.7%的6-12岁儿童被确诊为有自闭症。在美国，2%的儿童被确诊为有自闭症。考虑到和美国相比，国内公众对自闭症的关注度较低，这一统计数据意味着国内可能有大量自闭症患儿尚未被确诊。因此自闭症的早筛早治对国内儿童有着更为重要的意义。

自闭症仍然仅根据症状进行临床诊断。自闭症疗法是试图干预和减轻其相关联的缺陷和异常行为，并提高患儿的生活质量和功能独立性。早期干预可以获得更好的效果，但是当症状明显，往往为时已晚，患儿已经错过干预最佳的大脑发育时间窗口了。

该研究对自闭症领域的贡献是什么？

以血脂异常为特征的自闭症亚型是第一个由AI驱动的精准医学方法衍生出来的基于多维度证据的亚型，具有独特的分子特征和发病机制。以前，自闭症诊断仅根据症状来进行，以图区分自闭症，亚斯伯格综合征、待分类的广泛性发展障碍等。但是由于临床症状的连续性，导致它们很难区分。

我们的研究首次将涉及自闭症这一复杂的遗传性疾病的各种生物医学和临床医疗大数据叠加在一起。这个想法类似于今天的电子地图。为了获得真实世界的精确描述，我们将不同的信息层相互叠加。例如，将城市，街道，地块，土地使用和海拔高度集成到我们的电子地图中，以便我们全方位多角度了解一个区域。

我们的研究使用最先进的图聚类算法（一种AI 算法）来汇总功能相关的基因突变，并发现自闭症的新机制。这个任务本身好比大海捞针，因为自闭症可能关联成百上千个基因中的成千上万的变异，每个变异只在不到1％的家庭中有突变。我们的思路是，不同的突变，如果它们影响的基因协同执行某一特定的功能，那么这些不同的突变将产生共同的影响。于是我们可以把它们集中在一起来评估它们和疾病的关联。这为我们提供了观看复杂地图的放大镜。

该研究主要采用的研究方法是什么？

研究方法的思路可以用一句话概括：用放大镜看复杂的电子地图。为了构造放大镜，我们首先使用最先进的图聚类算法（一种AI算法）来分析记录大脑发育各个时间节点和大脑区域基因外显子表达数据，从而识别在大脑发育过程中一起起作用的外显子并把它们聚类。每个外显子类在大脑发育中起相似或协同的作用。我们把影响每个外显子类的突变作为一个整体。这使得我们把对大脑发育具有共同功能影响的基因突变集中在一起观察分析，以便更敏锐地捕捉基因突变协同破坏大脑发育并导致自闭症的关联。

除了基因表达相关性数据，我们叠加在一起以构建自闭症电子地图的多种类型的生物医学和临床医疗大数据还包括自闭症患儿和他们兄弟姐妹的全外显子测序数据（基因突变数据），自闭症患儿的家庭谱系数据，动物模型数据（以验证在已观察的动物实验中的发现），百万人群的电子医疗病历数据和千万人群的健康保险数据（电子医疗病历和健康保险数据均用于在大型独立人群中验证我们的发现）。

为了建立更为可信的基因突变和自闭症的关联，我们用如下准则对候选突变进行筛选：多发病例家庭（有多个自闭症患儿的家庭）中所有自闭症的兄弟姐妹共享改突变；在单发病例家庭（有一个自闭症患儿和一个无自闭症的兄弟姐妹的家庭）中，变异在自闭症患儿中的富集程度要高于无自闭症的兄弟姐妹。基于自闭症4：1的男女性别差异，经筛选的突变影响的基因还要在早期大脑发育中具有因性别差异而不同的表达。筛选后的基因突变帮助我们建立关于自闭症亚型的假设。然后，我们使用动物模型数据，电子医疗病历数据和健康保险数据来有力地在大型独立队列中验证我们的假设。

该研究的临床意义是什么？

这一研究具有多项临床意义。首先，这项研究表明，有血脂异常史的家庭的儿童发生自闭症的风险可能会增加。应该给他们提供咨询和随访的条件。其次，常规的血脂化验，包括总胆固醇、HDL、LDL和甘油三酯含量，可能有助于筛查新生儿自闭症的风险。第三，包括脂肪酸衍生物在内的代谢组学研究也可用于早期筛查。我们的发现为自闭症的早期干预提供了一个可以临床验证和应用的机制。

从方法学的层面说，虽然我们的研究针对的是自闭症的分型，但是叠加多维度的大数据从而用放大镜看复杂的电子地图的方法和思想是易于普遍推广的，许多其他复杂的遗传疾病都可以用到，从而为目标临床试验提供指导。

未来的研究计划有哪些？

我们发现父母血脂异常与后代中的自闭症密切相关，以及后来被诊断为自闭症的婴儿的早期血脂指标的改变可能具有直接的临床实用性。我们计划通过后续研究（包括临床试验）直接在临床上对这些发现进行验证，以推进自闭症的早期筛查和早期干预。例如，我们计划进行跟踪研究，以追踪异常血脂指标对自闭症的预测价值，并更好地定义以血脂异常为特征的自闭症患者的临床轨迹。

原始出处：

Yuan Luo, Alal Eran, Nathan Palmer,et al.A multidimensional precision medicine approach identifies an autism subtype characterized by dyslipidemia.Nature Medicine (2020).Published: 10 August