Nature Cancer ：为何越老越容易患癌，线粒体竟是关键，衰老相关线粒体基因突变导致代谢重塑，加速肠道肿瘤

代谢改变是肿瘤细胞的关键标志之一。早在1956年，Otto Warburg 就观察到肿瘤细胞会优先利用糖酵解产生ATP而不是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。值得注意的是，线粒体作为一种特殊的半自主性细胞器，拥有自己的DNA，还在细胞内承担着“能量工厂”的重要功能。

那么，线粒体与肿瘤的发生发展又会有怎样的联系呢？

近日，英国纽卡斯尔大学惠康基金会线粒体研究中心的研究人员在 Nature Cancer 杂志上发表题为：Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodeling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis 的研究论文。

这项研究表明，年龄相关的线粒体DNA突变使得线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）功能发生缺陷，导致细胞代谢改变，进而加速肠道肿瘤的发生。

实际上，科学家们发现，在肿瘤细胞中，线粒体的OXPHOS功能在许多类型的肿瘤中均处于一种被下调的状态。与此同时，OXPHOS系统中的缺陷也是许多人类衰老组织中的一个共同特征。

在众多癌症类型中，结直肠癌会随着年龄的增长而愈渐高发，且与线粒体DNA（mtDNA）突变密切相关。因此，在这项研究中，Laura C. Greaves领导的研究团队探究了与年龄相关的mtDNA突变是否在结直肠癌的发生发展中起到重要作用。

为了验证这一点，研究人员构建了APC抑癌基因敲除的、OXPHOS系统缺陷的结直肠癌小鼠模型(Lgr5-creER；Apcfl/fl)，并具有mtDNA突变。APC抑癌基因的敲除使得肿瘤细胞增殖速度加快且细胞凋亡减少，导致这些小鼠的肿瘤比对照组要大。

APC敲除、OXPHOS系统缺陷小鼠模型中肿瘤生长速度更快

紧接着，研究团队还发现，这些结直肠癌细胞可以通过上调丝氨酸的从头合成途径（SSP）进行代谢重塑从而应对OXPHOS系统缺陷。

与此同时，研究团队还在人类结直肠癌样本中进行了原位免疫组织化学(IHC)分析，他们发现在22个OXPHOS缺陷的肿瘤样本中，有18个具有一个或多个mtDNA突变。并且，他们还在正常老化的肠组织样本中观察到类似的mtDNA突变谱。

人类结直肠癌OXPHOS原位免疫组织化学分析

事实上，线粒体基因组有多个拷贝，但随着年龄的增长，不同的线粒体DNA(mtDNA)拷贝将累积越来越多的突变，直到相同体细胞mtDNA突变在单个细胞内累积到一个高水平状态，最终就可能导致OXPHOS系统缺陷。

论文第一作者 Anna Smith 表示，单个或少数几个线粒体DNA突变并不会有太大影响，但当这些突变积累到一定程度时，将会导致OXPHOS缺陷和代谢改变，从而在肿瘤发生过程中提供选择性代谢优势，此外，突变积累过程与年龄增长密不可分！

Anna Smith 还表示，他们的研究结果还引出了一个重要的问题——在遗传性致病mtDNA突变导致线粒体疾病的患者中，结直肠癌的发病率是否增加？

mtDNA突变和OXPHOS缺陷导致肿瘤发生的假设机制的示意图

总而言之，此项研究在小鼠模型和人类临床样本中证实，随年龄的增长，线粒体DNA（mtDNA）不断发生突变，导致线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）功能发生缺陷，从而改变了细胞的代谢方式，最终加速结直肠癌的发生发展。

更重要的是，这项研究还发现与年龄相关的线粒体OXPHOS缺陷可通过上调丝氨酸从头合成途径（SSP）促进肠癌细胞生长和存活，鉴于代谢途径是肿瘤治疗干预的重要靶点，未来可以开发针对SSP的靶向药物从而有效治疗结直肠癌等肠肿瘤。

原始出处：

Anna L. M. Smith, Julia C. Whitehall, et al.Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodeling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis.nature cancer.Published: 21 September 2020