范可尼贫血:症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

2022-09-17 MedSci原创 MedSci原创

范可尼贫血(Fanconi anemia, FA)是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病,属于先天性再障,称为Fanconi贫血(范可尼贫血),这类病人除有典型再障表现外,还伴有多发性的先天畸形(

范可尼贫血(Fanconi anemia, FA)是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病,属于先天性再障,称为Fanconi贫血(范可尼贫血),这类病人除有典型再障表现外,还伴有多发性的先天畸形(皮肤棕色色素沉着,骨骼畸形、性发育不全等)。其病因可能是染色体的异常。同时,还会伴有精子减少等其它特征。经常与其它疾病伴发,因此科学家一直在探索这个疾病的根本病因。

一半的病人在10岁之前被诊断出来,而大约10%的病人在成年后被诊断出来。有出生缺陷的病人有利于早期诊断,如体型小、拇指和/或桡骨异常、皮肤色素沉着、头小、眼小、肾脏结构异常以及心脏和骨骼异常。这种疾病通常与所有骨髓产生的血细胞、红细胞、白细胞和血小板的进行性缺乏有关。受影响的人患骨髓造血细胞癌的风险增加,称为急性骨髓性白血病(AML),或头、颈、皮肤、胃肠系统或生殖道的肿瘤。FA在男性和女性中同样发生,并在所有种族群体中发现。它通常作为一种常染色体隐性遗传病遗传,但也有X-连锁遗传的报道。

一、一般概述

FA有几个亚型,是由至少18个不同基因中的每个基因的两个基因突变遗传而来。大多数亚型有共同的特征性症状和发现。范可尼贫血与范可尼综合征不同,后者是一种罕见的肾脏功能紊乱。

二、症状与体征

FA的症状因人而异。已确定的症状包括各种身体异常,骨髓衰竭,以及恶性肿瘤的风险增加。身体的异常通常在儿童早期显露出来,但在少数情况下,诊断是在成年后进行的。造血问题常常在6-8岁之间发生。大多数受影响的人最终会发生骨髓衰竭,尽管其进展和发病年龄有所不同。活到成年的病人有可能在比一般人更早的年龄患上头颈部、妇科和/或胃肠道癌症,无论他们早期是否有血液问题。

身体异常
至少有60%的FA患者在出生时至少有一个身体异常。这可能包括以下任何一项。

-身材矮小
-拇指和手臂异常:拇指和手指多余或形状错误或缺失,或桡骨(前臂骨之一)发育不全或缺失。
-臀部、脊柱或肋骨的骨骼畸形
-肾脏结构问题
-皮肤色素沉着(称为咖啡色斑)。
-头小
-眼睛小、交叉、或间距大
-低出生体重
-胃肠道困难
-男性的生殖器官小
-分隔心室的组织有缺陷

患有贫血的人可能会出现疲倦、对睡眠的需求增加、虚弱、头重脚轻、头晕、易怒、头痛、皮肤颜色苍白、呼吸困难和心脏症状。

在轻微受伤后可能会有过度的瘀伤,以及粘膜自发出血,特别是牙龈和鼻子的出血。

骨髓衰竭
骨髓是发现在身体长骨中心的海绵状物质。骨髓产生特殊的细胞(造血干细胞),这些细胞生长并最终发展成红细胞(红血球)、白细胞(白血球)和血小板。这些细胞被释放到血液中,在整个身体中游走,执行其特定的功能。红细胞向身体输送氧气,白细胞帮助抵御感染,血小板使身体形成血块以止血。

进行性骨髓衰竭通常在10岁时出现,通常伴随着低血小板水平或低白细胞。到40至50岁时,估计骨髓衰竭作为第一个严重事件的发生率超过50%。

受影响的人出现骨髓所有细胞元素的低水平--红细胞和白细胞以及血小板,这可能导致以下情况。
-循环红细胞水平低 - 贫血
白细胞水平低--白细胞减少症
中性粒细胞(白细胞的一种类型)水平低下--中性粒细胞减少症
血小板水平低--血小板减少症

恶性肿瘤的风险增加
患有FA的人患某些形式的癌症的风险比一般人高,包括急性骨髓性白血病和特定的固体肿瘤。受影响的人可能患影响头颈部、胃肠道、食道或妇科的癌症的风险极高。其中大多数是一种特殊形式的癌症,被称为鳞状细胞癌。骨髓衰竭用雄性激素(称为 "雄性激素")治疗的FA患者,其肝脏肿瘤的风险增加。

在大约30%的与癌症有关的病例中,恶性肿瘤的发展先于FA的诊断。

三、病因

患有FA的人细胞内的染色体无法修复脱氧核糖核酸(DNA)损伤,因此很容易断裂和重新排列(染色体不稳定)。DNA是遗传密码的载体,DNA的损伤是每天都会发生的正常现象。在大多数人中,DNA的损伤会得到修复。然而,在患有FA的人中,断裂和重排更频繁地发生,他们的身体缓慢或不能修复损害。

至少有18个基因的突变可导致FA。这些基因所编码的蛋白质在一个共同的途径中共同工作,称为FA途径,当DNA损伤发生时,该途径就开始运作。FA途径将某些蛋白质送到损伤区域,以便DNA能够得到修复,DNA能够继续被复制(复制)。八种蛋白质形成一个被称为FA核心复合物的复合物,它激活两个基因来制造蛋白质,称为FANCD2和FANCI。这两种蛋白的激活将DNA修复蛋白带到DNA损伤的区域。

80%至90%的FA病例是由于FANCA、FANCC和FANCG这三个基因中的一个发生了突变。这些基因为产生FA核心复合物的成分提供指令。与FA核心复合物相关的许多基因中的任何一个发生突变都会导致复合物失去功能,并破坏整个FA途径。这一途径的中断导致DNA损伤的积累,可导致细胞异常死亡或细胞异常生长。细胞的死亡导致血细胞的减少和与FA相关的身体异常。不受控制的细胞生长可导致急性骨髓性白血病或其他癌症的发生。

大多数FA病例是以常染色体隐性方式遗传的。隐性遗传病的发生是指一个人从父母双方各继承了两份相同性状的异常基因。如果一个人继承了一个正常的基因和一个疾病的基因,这个人将是疾病的携带者,但通常不会出现症状。两名携带者的父母同时传递改变的基因,每次怀孕生出受影响的孩子的风险是25%。每次怀孕时,生出像父母一样的携带者的孩子的风险是50%。一个孩子从父母双方获得正常基因的机会是25%。男性和女性的风险是一样的。

近亲(近亲)的父母比无血缘关系的父母有更高的机会同时携带相同的异常基因,这就增加了孩子患隐性遗传病的风险。

以下基因的突变也会导致FA,并以常染色体隐性遗传的方式遗传。BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4和UBE2T。

FANCB基因位于X染色体上,引起不到1%的FA病例。这种FA基因是作为X连锁隐性遗传的。

X-连锁遗传病是由X染色体上的异常基因引起的疾病,主要表现在男性身上。在一条X染色体上有改变的基因的女性是该疾病的携带者。携带者女性通常不显示症状,因为女性有两条X染色体,只有一条携带改变的基因。男性有一条从母亲那里继承的X染色体,如果男性继承了含有改变基因的X染色体,他就会患上这种疾病。X-连锁疾病的女性携带者每次怀孕都有25%的机会生出像自己一样的携带者女儿,25%的机会生出非携带者女儿,25%的机会生出受该疾病影响的儿子,25%的机会生出未受影响的儿子。如果一个患有X连锁疾病的男性能够繁殖,他将把改变的基因传给他所有的女儿,这些女儿将是携带者。男性不能将X连锁基因传给他的儿子,因为男性总是将其Y染色体而不是X染色体传给男性后代。

RAD51基因的突变导致常染色体显性FA。显性遗传病的发生是指只需要一个异常基因的单拷贝就可以引起某种疾病。异常基因可以从父母任何一方继承,也可以是受影响个体的新突变(基因变化)的结果。每次怀孕时,异常基因从受影响的父母传给后代的风险是50%。男性和女性的风险是一样的。迄今为止,所有因RAD51基因突变而患有FA的受影响个体都是在卵子或精子细胞中发生的自发(de novo)基因突变。在这种情况下,这种疾病不会从父母那里遗传下来。

实体肿瘤可以是 FA 的首发表现。头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs) 是 FA 患者最常见的实体瘤,较普通人群发病率增加500~700 倍,而且发病年龄更早(20~40 岁),大多数发生于口腔(如舌癌),多处于进展期,对治疗反应差。皮肤、食管癌、肝肿瘤和泌尿生殖道肿瘤发生率也增加。少数患者可见到多种肿瘤并发,或者血液系统及非血液系统肿瘤并发。而且对化疗或放疗明显不耐受。

四、流行病学

据估计,FA的发病率约为每13.6万名出生婴儿中有1人。这种情况在阿什肯纳兹犹太后裔、西班牙的罗姆人和南非黑人中更为常见。

在不同种族、不同地区发病率有所不同。在亚洲人群中发病率为 1/160 000,男女发病比例约 1.2 :1。部分近亲婚配人群中发病率更高。我国报道甚少。

五、鉴别诊断

范可尼贫血需要与其他先天性骨髓衰竭综合征鉴别,包括 Diamond-Blackfan 贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond 综合征、Pearson 综合征、严重性先天性中性粒细胞减少、先天性无巨核细胞血小板减少症等。这些疾病染色体断裂试验阴性,二代测序分子技术可以鉴别。以下疾病的症状可能与FA的症状相似。比较可能对鉴别诊断有帮助。

染色体不稳定综合征(Chromosome instability syndromes):常染色体隐性遗传疾病,与染色体断裂和遗传不稳定性增加有关。这些染色体异常使受影响的人患某些癌症的风险高于平均水平,特别是白血病。大多数受影响的人都存在其他的异常情况。染色体不稳定综合征包括布鲁姆综合征、共济失调毛细血管扩张症、奈梅亨断裂综合征和色素脱失症。(关于这些疾病的更多信息,请在罕见病数据库中选择具体的疾病名称作为您的搜索条件)。

获得性再生障碍性贫血(Acquired aplastic anemia):一种罕见的疾病,由深度的、几乎完全的骨髓衰竭引起。骨髓是发现在身体长骨中心的海绵状物质。骨髓产生特殊的细胞(造血干细胞),这些细胞生长并最终发育成红细胞(红血球)、白细胞(白血球)和血小板。在获得性再生障碍性贫血中,造血干细胞几乎完全缺失,最终导致红细胞、白细胞和血小板水平低下(泛细胞减少症)。与获得性再生障碍性贫血有关的具体症状可能有所不同,但包括疲劳、慢性感染、头晕、虚弱、头痛和发作性出血过多。尽管一些获得性再生障碍性贫血的病例是继发于其他疾病,但研究人员现在认为,许多病例是由病人的免疫系统紊乱引起的,其中免疫系统错误地针对骨髓(自身免疫)。这是基于大约一半的病人对免疫疗法的反应,无论是ATG、环孢素、大剂量类固醇还是环磷酰胺。(关于这种疾病的更多信息,请在罕见病数据库中选择 "再生障碍性贫血 "作为你的搜索词)。

血小板减少-缺失半径(Thrombocytopenia-absent radius,TAR)综合征:一种罕见的遗传性疾病,在出生时就很明显(先天性)。这种疾病的特点是血液中的血小板水平低(血小板减少症),主要在婴儿期导致潜在的严重出血发作(出血)。其他特征性发现包括前臂拇指侧(桡骨)的骨骼缺失(增生),有时前臂 "小指 "侧(尺骨)的骨骼发育不良(发育不良)或缺失。其他异常情况也可能出现,如心脏结构畸形(先天性心脏缺陷)、肾脏(肾脏)缺陷和/或智力障碍,可能是在婴儿期继发于颅内出血(颅内出血)。TAR综合征是一种常染色体隐性遗传。(关于这种疾病的更多信息,请在罕见病数据库中选择 "血小板减少症-无半径 "作为你的搜索词)。

先天性角化不良(Dyskeratosis congenita),又称Zinsser-Cole-Engman综合征:是一种罕见的遗传性疾病,其特点是皮肤颜色变深和/或不寻常的缺失(色素沉着),指甲的异常变化(萎缩),以及口腔粘膜的进行性退行性变化(白斑病),很少见于肛门或尿道。许多病人有眼睛问题,包括因排泄泪液的管道狭窄而流泪。其他症状可能包括血液中红、白细胞和血小板的减少(泛细胞减少症),导致骨髓衰竭。受影响的人还可能有手掌和脚底皮肤增厚,手掌和脚底过度出汗,头发稀疏或没有,骨骼脆弱,睾丸发育不全,以及牙齿异常。这种疾病可能是遗传性的,也可能是零星发生的。X连锁隐性遗传是最常见的遗传模式,但常染色体显性遗传(父母一方有突变的基因会传给孩子)也很常见,常染色体隐性遗传则很罕见。

VACTERL协会(VACTERL association):一种影响多个器官系统的非随机的出生缺陷协会。VACTERL一词是一个缩写,每个字母代表在患儿中比较常见的发现之一的第一个字母:(V)=椎体异常;(A)=肛门闭锁;(C)=心(心脏)缺陷;(T)=气管食道瘘;(E)=食道闭锁;(R)=肾(肾脏)异常;(L)=肢体异常(包括拇指和桡骨)。除了上述特征外,受影响的儿童还可能表现出不太常见的异常,包括生长缺陷和不能按预期的速度增加体重和成长(未能茁壮成长)。在某些情况下,会使用VATER协会的首字母缩写。精神功能和智力通常不受影响。大多数病例是随机发生的,没有明显的原因(散发性)。然而,至少有5%的FA患者有这种关联。

以下疾病可能作为继发性并发症与FA有关。它们不是鉴别诊断的必要条件。

骨髓增生异常综合征(MDS):是一组罕见的血液病,由于骨髓内的血细胞发育不良而发生。三种主要类型的血细胞(即红细胞、白细胞和血小板)都受到影响。红细胞向身体输送氧气,白细胞帮助抵抗感染,而血小板则协助凝血以阻止血液流失。这些发育不正常的血细胞不能正常发育并进入血液中。因此,MDS患者的血细胞水平异常低下(低血细胞计数)。与MDS相关的一般症状包括疲劳、头晕、虚弱、瘀伤和出血、经常感染和头痛。在某些情况下,MDS可能发展为危及生命的骨髓衰竭或发展为急性白血病。MDS的确切原因是未知的。没有确定的环境风险因素。

急性骨髓性白血病(AML):一种罕见的血癌,开始于正常发育成某些类型白细胞的细胞。伴随着过渡到白血病的是骨髓功能的恶化和未发育的 "不成熟 "细胞的积累,首先是在骨髓中,随后是在血液中,这些细胞被称为血小板,抑制了任何剩余的骨髓细胞生产。因此,贫血、出血和感染的并发症变得威胁到生命。异常的(白血病)细胞最终可能通过血液扩散到身体的其他器官系统。

六、诊断

FA的诊断是基于全面的临床评估、详细的病史、特征性的发现和各种专门的测试。

目前,对FA的明确测试是染色体断裂测试:在试管中用一种能交联DNA的化学物质处理病人的一些血细胞。正常的细胞能够纠正大部分的损伤,不会受到严重的影响,而FA细胞则显示出明显的染色体断裂。有两种化学品通常用于这种测试。DEB(二环氧丁烷)和MMC(丝裂霉素C)。这些测试可以在产前对来自绒毛膜或羊水的细胞进行。

血液检查可用于确定红细胞和白细胞以及血小板的水平。X光检查可显示骨骼畸形和内部结构异常的存在和程度。

许多FA病例根本没有被诊断出来,或者没有被及时诊断出来。对任何出生时有前述拇指和手臂异常的婴儿,应怀疑并检测FA。任何年龄段出现再生障碍性贫血的人都应进行FA检测,即使没有其他缺陷。任何早年患头颈部、胃肠道或妇科系统鳞状细胞癌的病人,无论是否有烟草或酒精使用史,都应进行FA检测。许多FA患者没有其他异常表现。在考虑干细胞移植治疗再生障碍性贫血或治疗癌症之前,必须对FA进行检测,因为标准的化疗和放疗方案可能对FA患者有毒性。

与FA相关的所有18个基因都可以进行分子基因测试。通常首先进行补体检测,以确定哪一个FA基因发生了突变。然后可以对相应的基因进行序列分析,以确定该基因的具体突变。如果没有发现突变,临床上可以对与FA相关的基因进行缺失/重复分析。

靶向突变分析可用于常见的Ashkenazi犹太人FANCC突变。

临床测试/工作进展
为了确定被诊断为FA的患者的疾病程度,建议根据需要进行以下评估。

-肾脏和泌尿道的超声检查
-正式的听力测试
-发育评估(对幼儿和学龄儿童特别重要)。
-转介给眼科医生、耳鼻喉科医生、内分泌科医生、手外科医生、妇科医生(针对女性,如有必要)、胃肠科医生、泌尿科医生、皮肤科医生、耳鼻喉科医生、遗传顾问
-由血液学家进行评估,包括全血细胞计数、胎儿血红蛋白、骨髓抽样检查细胞形态和染色体研究(细胞遗传学),以及细胞活检。
-对受影响的人、兄弟姐妹和父母进行HLA分型,以便考虑进行造血干细胞移植。
-全血配型
-血液化学检查(评估肝脏、肾脏、甲状腺、血脂和铁的状态)。

诊疗流程

七、治疗

FA的治疗是针对每个人明显的具体症状。治疗可能需要一个专家小组的协调努力。儿科医生、外科医生、心脏病专家、肾脏专家(肾脏病专家)、泌尿科医生、胃肠病专家、评估和治疗听力问题的专家(听力学家和耳鼻喉科医生)、眼科专家和其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地规划受影响个人的治疗。

关于治疗的建议是在2014年的共识会议上达成的。

-雄性激素(雄性激素)管理。雄性激素可以改善大约50%的FA患者的血细胞计数。最早的反应见于红细胞,血红蛋白的增加一般发生在治疗的第一或第二个月。白细胞计数和血小板计数的反应是可变的。血小板的反应一般是不完全的,在治疗的几个月前可能还看不到。红细胞计数的改善一般是最大的。对治疗的抵抗可能随着时间的推移而产生。

-造血生长因子。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以改善某些人的中性粒细胞计数。它通常只用于疾病间歇期的支持。

-造血干细胞移植(HSCT):是治疗FA的血液学表现的唯一治愈性疗法。捐赠的干细胞可以从骨髓、外周血或脐带血中获得。

-癌症治疗。恶性肿瘤的治疗是具有挑战性的,因为FA的化疗和放疗会增加毒性。应从有治疗FA病人经验的中心获得照顾。

手术可能是必要的,以纠正骨骼畸形,如影响拇指和前臂骨的畸形,心脏缺陷,和胃肠道异常,如气管食管瘘或食管闭锁,以及肛门闭锁。

某些化学物质可能会增加FA患者染色体断裂的风险,应尽可能避免。这些化学品包括烟草烟雾、甲醛、除草剂和有机溶剂,如汽油或油漆稀释剂。

建议为受影响的个人和他们的家庭提供遗传咨询。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息,建议您在此登记患者的信息,即使没有完全确诊,也可以登记,点击进入:

罕见疾病患者信息登记系统

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    2022-09-16 xugumin

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