自身免疫性肝病诊断与处理，一文全讲解！

某些药物（如呋喃妥因、米诺环素）可以诱发AIH。药物诱发AIH的抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）的滴度相对较低。一般情况下，通过停药可使药物诱发的AIH达到临床缓解，但停药时间较长，往往需要数月甚至数年。药物诱发的AIH可能会发展为急性肝功能衰竭或慢性肝硬化，可能是药物代谢引起了免疫反应，导致肝毒性。

吸烟、使用激素替代疗法以及反复尿路感染病史与PBC的发展相关，PBC患者中复发尿路感染者较健康人更常见。ALID患者日常接触的物质（如指甲油、染发剂和清洁化学品）在PBC中起重要作用。

基于炎症性肠病（IBD）与PSC的关系，有学者提出微生物菌群变化可作为PBC的环境触发因素。感染也会增加AILD的患病风险，激活体内的免疫细胞，进而产生抗体攻击组织器官。

肝脏组织对自身免疫反应失去耐受性时，免疫细胞识别抗原的能力发生变化，导致免疫活化的T细胞持续攻击自身肝脏组织。AILD患者体内存在多种自身抗体，这些自身抗体是引起抗原抗体反应必不可少的媒介。唾液酸糖蛋白受体存在于肝脏组织中，并特异性表达于肝脏汇管区，这种蛋白受体的存在会引起自身的抗原抗体反应，破坏肝脏组织的自身免疫，从而造成肝细胞损伤，引起肝功能异常。抗线粒体抗体是PBC中较为重要的自身抗体。有研究报道，95%的PBC患者血清中可以检测到高滴度的抗线粒体抗体，往往在临床症状出现前便能检测到其高表达，抗线粒体抗体目前已成为诊断PBC的一项重要指标。ANA在80%的AIH患者血清中高表达；此外，SMA、抗肝胰抗体、抗肝/肾微粒体抗体等自身抗体在AILD进展中发挥重要作用。在免疫反应中，调节性T细胞与辅助性T细胞的数量和功能失衡是导致AILD患者免疫系统紊乱的关键因素。研究表明，体内趋化因子不仅诱导免疫细胞迁移，也调控免疫细胞的功能。

AILD的诊断

AIH确诊困难，典型AIH起病隐匿，大部分患者表现为慢性疾病急性发作，如疲劳、黄疸。疲劳、腹痛、黄疸和瘙痒等为非特异性临床表现，因此体格检查对确诊AIH无明显临床价值。肝功能检查丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶升高，自身抗体ANA或SMA以及血清免疫球蛋白G水平升高是常见的AIH特征。ANA或SMA可在1型AIH患者体内检测到，除ANA和SMA外，有时AIH患者血清中亦可检测到抗肝/肾微粒体抗体，抗肝/肾微粒体抗体-1是2型AIH的特异性指标。但ANA和SMA并不是诊断AIH的特异性指标，在其他肝炎中也可检测到该类抗体。目前尚缺乏诊断AIH的高灵敏性和高特异性的生物标志物。AIH的确诊仍依赖病理活组织检查。组织学研究显示，AIH患者门静脉浆细胞增多，血浆淋巴细胞的改变与AIH活动程度显著相关。

PBC患者临床表现的差异较大。有50%～60%的PBC患者无症状或仅表现为肝功能异常。疲劳是PBC最常见的症状之一，80%的PBC患者存在疲劳症状，但疲劳与疾病严重程度或持续时间无关。PBC常见的皮肤表现包括色素沉着、黄疸、黄瘤、皮肤干燥等。部分PBC患者因肝硬化并发症（如曲张静脉出血、黄疸、腹水以及肝性脑病）就诊。黄疸继发于胆汁淤积，20%～70%的PBC患者出现瘙痒症状，这是残留胆汁盐的皮肤神经作用。夜间、高温及妊娠期间瘙痒症状加重，影响20%～70%的PBC患者。40%～65%的PBC患者还可合并其他风湿病或自身免疫性疾病，以干燥综合征和自身免疫性甲状腺疾病最常见。

PBC患者也可合并皮肤硬皮病，5%～10%的患者可伴有类风湿关节炎。终末期PBC患者可能出现门静脉高压。实验室检查显示，抗线粒体抗体诊断PBC的特异性较高，尤其是抗线粒体抗体M2型，只表达于胆管上皮细胞。PBC应与胆道梗阻/狭窄、PSC、药物性肝病等相鉴别。

约50%的PSC患者无症状，仅在体格检查或因IBD检查时发现胆汁淤积指标升高而确诊。现有PSC诊断治疗指南指出，除外其他胆汁淤积的原因，通过典型影像学表现即可确诊。胆汁淤积是PSC的主要病因，血清碱性磷酸酶升高是PSC的特异性改变。除此之外，PSC患者的总免疫球蛋白水平升高（免疫球蛋白M为50%），抗中性粒细胞胞质抗体阳性。磁共振胰胆管造影是目前较常用的诊断PSC的影像学检查，灵敏度为86%，特异度为94%。PSC患者罹患肝胆和大肠癌的风险显著增加，尤其是PSC合并克罗恩病者。PSC应与继发性硬化性胆管炎、组织细胞增生症、胆管狭窄、PBC等疾病鉴别。

AILD的治疗

AIH治疗的总体目标是诱导并维持炎症的完全抑制，防止疾病进展为肝硬化和肝功能不全。免疫抑制治疗是AIH的一线治疗方法，包括皮质类固醇或皮质类固醇联合硫唑嘌呤。美国肝病研究协会建议使用泼尼松单药（60mg/d）或泼尼松（30mg/d）联合硫唑嘌呤（50mg/d）治疗。一项回顾性调查研究表明，泼尼松初始剂量较高或较低不影响转氨酶的正常化率，提示泼尼松的使用剂量较先前假设的剂量低。AIH的治疗可分为诱导阶段和维持阶段，当患者临床症状消失，转氨酶和免疫球蛋白达到正常水平时，提示AIH缓解。AIH的标准诱导疗法包括高剂量泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤治疗。应用泼尼松的不良反应明显，与泼尼松相比，布地奈德的不良反应较少。布地奈德的肝脏首过效应较明显，首过清除率约90%，不良反应不明显，布地奈德联合硫唑嘌呤缓解非肝硬化性AIH患者症状的效果较泼尼松更佳。但布地奈德对AIH患者合并肝硬化患者无效。AIH症状完全缓解后，治疗周期通常持续2年左右。AIH的二线替代治疗药物为霉酚酸酯，霉酚酸酯通过抑制肌苷磷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸的合成，最终使DNA合成受阻。回顾性研究显示，霉酚酸酯治疗对类固醇皮质激素反应不足或不耐受的AIH有效，且耐受性良好。专家推荐的AIH二线治疗药物包括钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢菌素A和他克莫司）、雷帕霉素靶蛋白抑制剂（西罗莫司和依维莫司）、生物制剂、熊去氧胆酸等。B细胞消耗是一种极具应用前景的AIH治疗方法，VAY736是B细胞激活因子受体阻断剂，临床试验显示出较好的治疗效果，且无严重副作用。

免疫抑制疗法对肝移植术后AIH的效果甚微。针对复发性AIH，重新使用皮质类固醇和硫唑嘌呤或提高药物剂量可能有效。难治性AIH患者可以选择环孢菌素、西罗莫司或霉酚酸酯治疗。

熊去氧胆酸是治疗PBC的首选药物，可改善胆汁酸代谢。熊去氧胆酸可促进胆汁循环，增加胆汁分泌，还可以调节免疫功能，且不良反应较少，能够延缓PBC病情进展。有研究表明，与未经熊去氧胆酸治疗的PBC患者相比，经熊去氧胆酸治疗PBC患者的肝功能血清指标（如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ谷氨酰胺转肽酶、总胆红素）显著下降。此外，熊去氧胆酸还可以调节PBC患者的肠道菌群，改善脑血管活性。

免疫抑制剂对于PBC也有一定的治疗作用。研究表明，布地奈德可调节肝脏各种代谢酶的活性，延缓组织学进展。因此推荐布地奈德作为PBC的二线治疗药物。有研究发现，贝特类药物联合熊去氧胆酸对PBC早期患者有效，且不良反应发生率低。

我国传统医学将PBC归属于“虚劳”“胁痛”“黄疸”“积聚”“鼓胀”等的范畴，运用辨证施治以四君子汤为基础药方，方选黄芪四君子汤合柴胡疏肝散进行健脾疏肝治疗有一定的效果。

目前PSC的治疗尚不确定。虽不推荐熊去氧胆酸用于PSC的治疗，但其能刺激胆汁酸分泌，在实际临床工作中已被作为PSC的治疗药物。目前熊去氧胆酸治疗PSC的剂量不超过28mg/（kg·d）。奥贝胆酸（5～10mg）治疗可显著降低PSC患者血清中碱性磷酸酶的水平。泼尼松、布地奈德、秋水仙碱、青霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、甲氨蝶呤、霉酚酸酯均对PSC有一定的益处。胆囊息肉＞8mm是PSC患者行胆囊切除术的指征。对于因明显胆管狭窄而接受经内镜逆行胰胆管造影治疗的PSC患者，必须对可疑狭窄部位胆管进行病理活组织检查。使用经内镜逆行胰胆管造影球囊扩张缓解症状时，单纯胆管扩张效果较胆道支架置入好。考来烯胺（或类似药物）是治疗PSC伴瘙痒症状的一线药物，利福平和纳曲酮是二线治疗药物，肝移植是治疗PSC最有效的方法。