SCI SIGNAL：氧化磷酸化缺陷的癌细胞靠什么存活？
2020-07-20 MedSci原创 MedSci原创
抑制ER到mitochondria的Ca2+转移可能是一种针对癌细胞的通用治疗策略，无论其OXPHOS状态如何。
已有的研究显示，从InsP3R细胞内Ca2+释放通道到线粒体的自发Ca2+信号传导对最佳氧化磷酸化（OXPHOS）和ATP的产生至关重要。在有OXPHOS缺陷的细胞中，还原性羧化取代氧化代谢，以维持还原当量和代谢前体的数量。
为了研究线粒体Ca2+摄取在这些细胞中调节生物能量的作用，研究人员使用了OXPHOS有功能和OXPHOS缺陷的细胞。抑制InsP3R活性或线粒体Ca2+摄取增加了α-酮戊二酸(αKG)的丰度和NAD+/NADH比值，表明构成性内质网(ER)-线粒体Ca2+转移促进了αKG脱氢酶(αKGDH)的最佳活性。
减少线粒体Ca2+抑制αKGDH活性，增加NAD+，从而诱导SIRT1依赖性的自噬，该现象在OXPHOS-competent和OXPHOS-defective细胞中都存在。在OXPHOS-competent细胞中的自噬通量促进了细胞的存活，而在OXPHOS-defective细胞中，由于自噬体-lysosome融合的抑制，自噬通量受损。
在OXPHOS缺陷细胞中，αKGDH的抑制和自噬通量的受损导致细胞的死亡，以应对Ca2+从ER到线粒体的构成性通量的中断。
这些结果表明，线粒体在维持OXPHOS健全细胞和OXPHOS缺陷细胞的生物能量平衡中起着根本性的作用，其中Ca2+对αKGDH活性的调节起着关键作用。抑制ER到mitochondria的Ca2+转移可能是一种针对癌细胞的通用治疗策略，无论其OXPHOS状态如何。
原始出处：
Cesar Cardenas et al. Cancer cells with defective oxidative phosphorylation require endoplasmic reticulum–to–mitochondria Ca2+ transfer for survival. Science Signaling (2020). DOI: 10.1126/scisignal.aay1212
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