Nature子刊：袁增强/曹瑞源团队揭示间歇性禁食可预防阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。

在过去几十年里，主流观点认为阿尔茨海默病的病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白沉积造成神经元大量死亡。然而，针对这两个靶点的治疗方法在很大程度上未获成功，这表明阿尔茨海默病是一种复杂的多因子疾病，受到环境和生活方式等因素的影响，涉及从外周到大脑的多种代谢途径。

2022年11月17日，军事医学研究院袁增强、曹瑞源等人在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota 的研究论文。

该研究显示，间歇性禁食（IF）改善了阿尔茨海默病小鼠模型（5XFAD）的认知功能和阿尔茨海默病样病理。

间歇性禁食（Intermittent Fasting，IF）是一种流行的饮食限制方法，即交替进行禁食和摄食，许多研究发现，间歇性禁食不仅能有效减轻体重，还能促进新陈代谢、改善身体健康和睡眠质量。还有不少研究显示，间歇性禁食能够延长寿命。

最近的研究表明，间歇性禁食对包括帕金森病和亨廷顿舞蹈症在内的神经退行性疾病有很好的保护作用。

此外，还有多项证据表明，在阿尔茨海默病的各种模型中，间歇性禁食通过减少阿尔茨海默病相关病理和认知障碍，改善阿尔茨海默病预后。然而，间歇性禁食改善阿尔茨海默病的具体机制仍然知之甚少。

有一些研究揭示了阿尔茨海默病病理与肠道菌群失调之间存在相关性。与健康对照组相比，在阿尔茨海默病小鼠模型和阿尔茨海默病人类患者中都观察到了肠道菌群组成和多样性的变化。

在不同的阿尔茨海默病小鼠模型中，用抗生素或益生菌改变其肠道菌群组成和多样性，可以减轻神经炎症β-淀粉样蛋白（Aβ）负担。健康小鼠的肠道菌群移植，能够改善阿尔茨海默病小鼠模型的阿尔茨海默病样病变。

这些研究都提示了我们，肠道菌群是阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。

有趣的是，越来越多的证据表明，间歇性禁食能够通过调节肠道菌群组成及其代谢，对包括肥胖、自身免疫疾病和糖尿病在内的几种疾病具有显着保护作用。

鉴于肠道菌群与阿尔茨海默病的相关性，以及间歇性禁食对肠道菌群的潜在调控作用，研究团队探索了微生物-肠道-大脑这一信号轴在间歇性禁食对阿尔茨海默病的影响中的作用机制。

间歇性禁食会改变肠道菌群组成，使乳酸菌等益生菌显着富集。肠道菌群组成的变化影响了代谢活动和代谢物的产生。代谢组学分析显示，间歇性禁食导致碳水化合物代谢（例如葡萄糖）减少，肌氨酸（Sar）和二甲基甘氨酸（DMG）等氨基酸的含量增加。该研究还发现，间歇性禁食升高的肌氨酸或二甲基甘氨酸在阿尔茨海默病小鼠模型中模拟了间歇性禁食的保护作用，包括改善认知衰退、Aβ负担，以及神经胶质过度激活。

在阿尔茨海默病小鼠模型中，间歇性禁食通过改变微生物-肠道-大脑信号轴来减弱淀粉样病变和认知障碍

越来越多的证据表明，间歇性禁食对人类健康具有多种有益作用，包括癌症、心血管疾病、代谢疾病和神经系统疾病等。在这项最新研究中，研究团队发现，间歇性禁食通过减少阿尔茨海默病样病变在阿尔茨海默病小鼠模型5XFAD中显示了强大的保护作用。这种保护作用与肠道-微生物-代谢产物-大脑信号轴有关。重要的是，该研究证明了间歇性禁食所富集的代谢物，特别是肌氨酸（Sar）和二甲基甘氨酸（DMG），模拟了间歇性禁食的保护作用。

总的来说，这些研究结果表明间歇性禁食方案是一种潜在的预防阿尔茨海默病进展的方法，通过肠道-微生物-代谢产物-大脑信号轴发挥作用，可作为一种创新的阿尔茨海默病治疗方式。

原始出处：

Pan， RY.， Zhang， J.， Wang， J. et al. Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota. Nat Aging 2， 1024–1039 (2022). https：//doi.org/10.1038/s43587-022-00311-y