Nature Medicine：基因组测序可提前预测食管癌风险，特别是存在癌前病变的患者
2020-09-08 MedSci原创 MedSci原创
与目前基于组织病理学和临床表现的管理指南相比，基因组分类可使高危患者得到早期治疗，并减少不太可能发生癌症的患者不必要的治疗和监测。
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食管癌是全球第八大常见癌症，通常由Barrett食管炎发展而来。现有的监测和治疗方法具有很强的侵入性，许多患者不得不接受繁琐的程序才能确保没有遗漏癌症检测的风险，这类检查过程痛苦且并发症风险较高。
对癌症进行早期诊断是提高患者生存率和减缓病情恶化的最佳方案；然而，这种方法也存在过度治疗的风险。因此，需要准确的癌症早期生物标志物来对患者进行分层。
近日，一篇研究报道为这类存在癌前病变的患者带来了一个福音。研究人员现在已经开发出一种统计模型，利用基因组数据精确预测Barrett食管患者患癌症的风险是高还是低。这项研究发表在Nature Medicine上。
在这项研究中，剑桥大学、EMBL的欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）的研究人员和合作者对Barrett食管患者的活组织切片进行了常规基因测序，进行食管癌早期症状监测。研究人员利用这些数据来分析最终被诊断为癌症的患者和没有被诊断出癌症的患者之间的差异。这些数据被用来建立一个统计模型来衡量每个病人的个体风险。
“我们的研究表明，非整倍体和驱动基因突变早于癌症诊断多年。以癌前病变Barrett食管为例，我们评估了这些基因组信号是否可用于早期检测和癌症的预防性治疗。从88名Barrett食管监测项目的患者中采集了777个活检样本，过程长达15年，并对这些样本进行了浅层全基因组测序，结果显示，即使在组织病理转变前10年，基因组信号也可以区分进展性疾病和稳定疾病。这些发现分别在有76名和248名患者的独立队列中得到了验证。
a. 使用浅全基因组测序（sWGS；平均深度0.4）在回顾性、人口学匹配的病例对照组（n=88）中调查了作为进展风险标志的全基因组CN不稳定性，并在临床监测期间收集了所有可用的内窥镜样本（n=777）（CN：拷贝数，是指某基因（可以是质粒）在某一生物的基因组中的个数。单拷贝就是该基因在该生物基因组中只有一个，多拷贝则指有多个。）
b. 在食道的多个层面检查CN模式，以了解进展患者与无进展患者有何不同。研究者观察到，在这些不同样本和时间的基因组之间个别进展患者的基因组显示出一种广泛性紊乱
c,d. 此外，CN的变化并不局限于细胞学异型性，因为在非退化BE（NDBE）样本中观察到相似的轮廓。
CN信息和总体复杂性的测量被用来生成交叉验证的、弹性网络正则化的logistic回归模型，其终点是高度异型增生（HGD）或粘膜内癌（IMC），随后在76名患者的独立队列中进行了验证（n=213个样本），同时对西雅图BE研究SNP阵列样本进行正交验证（248名患者，n=1272个样本）。
随时间推移的癌症风险：
a. 根据内窥镜检查，每个患者(y轴)在初始内窥镜检查后几个月内(时间0)的累计风险平均值(x轴)。每个时间点之间的线由最大（初始和最终内镜检查之间）风险分类着色。右边的图显示的是进展中的患者，大多数患者的内窥镜检查均被列为高风险。同样地，在左边显示无进展患者的图中，有一组患者被一致预测为低风险。有趣的病人是那些一直处于高风险的无进展者。继续随访这些患者，他们有可能最终进展为HGD/IMC。
b. 最高风险的进展患者(类似于目前使用最高病理分级的指南)表明，在进展为HGD或癌症前，CN可以提前8年时间识别50%的高危内镜检查患者。
这表明，基因组风险分层在早期干预高危条件方面具有现实的潜力，这些方法成本低，适用于标准的临床活检样本。与目前基于组织病理学和临床表现的管理指南相比，基因组分类可使高危患者得到早期治疗，并减少不太可能发生癌症的患者不必要的治疗和监测。
当然，虽然目前的研究提供了很好的证据证明基因组变化可以预测未来的癌症风险，但它受到队列中相对较少的患者的限制，特别是那些进展中的患者。未来包括更多纵向基因组数据的研究将提高该模型的敏感性和特异性估计数。
参考文献：Sarah Killcoyne, Eleanor Gregson, David C. Wedge, Dan J. Woodcock, Matthew D. Eldridge, Rachel de la Rue, Ahmad Miremadi, Sujath Abbas, Adrienn Blasko, Cassandra Kosmidou, Wladyslaw Januszewicz, Aikaterini Varanou Jenkins, Moritz Gerstung, Rebecca C. Fitzgerald. Genomic copy number predicts esophageal cancer years before transformation. Nature Medicine, 2020; DOI: 10.1038/s41591-020-1033-y
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